雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）、HER2檢測(cè)在乳腺癌患者治療決策中起著關(guān)鍵性作用，細(xì)胞Ki67陽(yáng)性指數(shù)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)、生存期、預(yù)期化療反應(yīng)密切相關(guān)。這四項(xiàng)免疫組化標(biāo)記物結(jié)果的準(zhǔn)確判讀，直接關(guān)系到患者下一步的治療方案的選擇、預(yù)后及療效的預(yù)測(cè)。病理醫(yī)師是乳腺癌診治團(tuán)隊(duì)中非常重要的一員，需要將每一例腫瘤的生物學(xué)特征進(jìn)行準(zhǔn)確解讀，幫助團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)治療。
一、乳腺癌雌、孕激素受體免疫組化檢測(cè)結(jié)果的判讀
1、ER、PR 的檢測(cè)適宜人群：
（1）所有新診斷的浸潤(rùn)性乳腺癌病例
（2）多發(fā)性乳腺癌病例，若組織形態(tài)相似，至少應(yīng)對(duì)其中一個(gè)癌灶進(jìn)行檢測(cè)，以最大癌灶為佳，若組織形態(tài)不同，則應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)
（3）所有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例應(yīng)盡可能再次檢測(cè)
（4）建議對(duì)新診斷的原位癌(包括導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌)病例進(jìn)行檢測(cè)
（5）新輔助化療后仍有腫瘤殘留的病例建議再次檢測(cè)
（6）臨床提出需要進(jìn)行檢測(cè)的其他情況
2、染色對(duì)照的設(shè)立：
應(yīng)當(dāng)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照。
外對(duì)照可以選擇已知明確的陰性和陽(yáng)性表達(dá)的子宮內(nèi)膜組織（圖1）或乳腺癌組織。
陽(yáng)性內(nèi)對(duì)照可選擇癌旁正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，其 ER、PR 染色表現(xiàn)為強(qiáng)度不一。陰性內(nèi)對(duì)照可選擇乳腺組織中的肌上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，其不表達(dá) ER、PR（圖2-3）。
3、檢測(cè)方法的選擇：自動(dòng)化免疫組織化學(xué)染色系統(tǒng)更易達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化（圖4）。
4、染色結(jié)果的分析與判讀：
（1）ER、PR 陽(yáng)性的臨界值：
ER、PR 腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率達(dá)到 1%時(shí)就與臨床內(nèi)分泌治療的療效顯著相關(guān)，指南建議將 ER、PR 免疫組織化學(xué)檢測(cè)的陽(yáng)性閾值定為≥1%。
2019版WHO特別強(qiáng)調(diào)：對(duì)于激素受體的判斷，低倍鏡觀察可能會(huì)遺漏較弱的染色，應(yīng)該進(jìn)一步在高倍鏡下仔細(xì)觀察，以除外臨界值（1%~10%弱陽(yáng)性）。
（2）原位癌的 ER、PR 檢測(cè)：建議對(duì)原位癌進(jìn)行 ER、PR 檢測(cè)，而對(duì)于伴有原位癌成分的浸潤(rùn)性癌，應(yīng)報(bào)告浸潤(rùn)性癌的 ER、PR 狀態(tài)，可在備注中說(shuō)明原位癌的 ER、PR 狀態(tài)。
（3）對(duì)照染色的判讀：在判讀時(shí)應(yīng)首先檢查各對(duì)照的染色情況，如果不符合預(yù)期結(jié)果，此病例的 ER、PR 結(jié)果應(yīng)報(bào)告為無(wú)法判讀。
（4）檢測(cè)結(jié)論：陽(yáng)性、陰性、無(wú)法判讀。
評(píng)估整張切片中陽(yáng)性染色的腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的比例
①≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)為陽(yáng)性;
②<1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無(wú)著色為陰性;
③檢測(cè)前處理或檢測(cè)步驟不符合規(guī)定，或染色定位不在細(xì)胞核，或?qū)?/span>照未出現(xiàn)預(yù)期結(jié)果，或陰性染色但標(biāo)本中缺乏內(nèi)對(duì)照組織，視為無(wú)法判讀。
（5）陽(yáng)性染色強(qiáng)度：包括弱、中 、強(qiáng)。如果同一張切片中腫瘤細(xì)胞的染色強(qiáng)度存在差異 ，可采用弱-中等，或中等-強(qiáng)的報(bào)告方式。（圖5-6）
（6）陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比：整張切片陽(yáng)性染色細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分比，建議10%~100%陽(yáng)性著色時(shí)以以每10%為一個(gè)等級(jí)。
（7）報(bào)告內(nèi)容：檢測(cè)結(jié)論（陽(yáng)性、陰性、無(wú)法判讀），陽(yáng)性應(yīng)報(bào)告染色強(qiáng)度和陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比。（圖7-8）
（8）需要重復(fù)檢測(cè)的情況：
①ER-/PR 的病例；
②1級(jí)的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、經(jīng)典型浸潤(rùn)性小葉癌、小管癌、黏液癌、實(shí)性乳頭狀癌等通常為 ER 陽(yáng)性，如檢測(cè)結(jié)果為陰性，需要核實(shí)診斷或重新檢測(cè)；
③對(duì)于各種原因?qū)е碌臒o(wú)法判讀的病例應(yīng)重新檢測(cè);
④建議對(duì)結(jié)果為 1%臨界值附近的病例及彌漫弱陽(yáng)性的病例重新檢測(cè)。
二、乳腺癌HER2免疫組化檢測(cè)結(jié)果的判讀
1、HER2免疫組化檢測(cè)結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)：（圖9-12）
2019版乳腺癌HER2檢測(cè)指南
而指南中對(duì)＜10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中等強(qiáng)度的完整細(xì)胞膜染色及＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)中-強(qiáng)的不完整的細(xì)胞膜染色等這些情況沒(méi)有說(shuō)明如何判讀，在2022年英國(guó)的HER2檢測(cè)指南中對(duì)＜10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈中等強(qiáng)度的完整細(xì)胞膜染色判讀為IHC 2 ；2014版法國(guó)指南中將＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)中-強(qiáng)的不完整的細(xì)胞膜染色判讀為IHC 2 。
2、HER2異質(zhì)性表達(dá)
（1）2009年美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院指南規(guī)范了HER2異質(zhì)性的定義：同一腫瘤中出現(xiàn)5%~50%的腫瘤細(xì)胞 HER2/CEP17比值>2.2。需要明確的是，如果出現(xiàn)＞10%腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)完整、強(qiáng)的胞膜著色即判讀為 HER2陽(yáng)性，如果不足10%的情況則考慮為臨界值（2 ），建議原位雜交檢測(cè)。如果原位雜交也支持HER2的異質(zhì)性，那么3 區(qū)域需要單獨(dú)計(jì)數(shù)，并標(biāo)注HER2陽(yáng)性細(xì)胞占整個(gè)腫瘤的比例。
2019版乳腺癌HER2檢測(cè)指南中定義：免疫組化檢測(cè)具有強(qiáng)而完整膜染色的腫瘤細(xì)胞 <10%。
（2）≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色，判讀為2 ，建議原位雜交檢測(cè)。
（3）建議對(duì)于HER2異質(zhì)性表達(dá)的病例，說(shuō)明“ HER2 狀態(tài)存在異質(zhì)性”，并需描述標(biāo)本染色情況（主要成分和次要成分）。
（4）針對(duì)異質(zhì)性病例，除了了解原發(fā)灶的 HER2 狀態(tài)以外，如果存在轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)增加轉(zhuǎn)移成分的檢測(cè)。
3、浸潤(rùn)性微乳頭狀癌的HER2免疫組化判讀
（1）在乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌和部分有分泌現(xiàn)象的乳腺癌中，常呈特殊的基底及側(cè)膜U型染色模式。（圖13-14）
（2）浸潤(rùn)性微乳頭狀癌U型染色模式，若HER2呈現(xiàn)弱-中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，應(yīng)判為 2 ，并需要行原位雜交檢測(cè)進(jìn)一步明確HER2狀態(tài)。若浸潤(rùn)癌的細(xì)胞膜已呈很深的棕褐色U型染色，可等同于完整的細(xì)胞膜染色。
4、乳腺微浸潤(rùn)性癌的HER2檢測(cè)（圖15-16）
（1）乳腺微浸潤(rùn)性癌的定義為浸潤(rùn)灶最大徑≤1 mm。
（2）2018年 NCCN指南指出，對(duì)于 HER2 陽(yáng)性且腫瘤≤5 mm（包括微浸潤(rùn)）的患者，可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合其他輔助治療。
（3）雖然HER2陽(yáng)性微浸潤(rùn)癌的治療原則尚存爭(zhēng)議，但病理醫(yī)師應(yīng)盡可能報(bào)告微浸潤(rùn)癌的HER2狀態(tài)。
（4）微浸潤(rùn)癌腫瘤細(xì)胞過(guò)少，在HE切片上有，IHC切片上已不明顯，病理醫(yī)師可以備注：浸潤(rùn)癌細(xì)胞太少，難以評(píng)估其 HER2 IHC 狀態(tài)；原位雜交檢測(cè)需要計(jì)數(shù)至少 20 個(gè)細(xì)胞，對(duì)于細(xì)胞數(shù)量過(guò)少的微浸潤(rùn)灶不宜行原位雜交檢測(cè)。
三、乳腺癌Ki67免疫組化檢測(cè)結(jié)果的判讀（圖17）
推薦采用整張切片與熱點(diǎn)區(qū)相結(jié)合的方法評(píng)估：
（1）掃描整個(gè)切片，至少選擇3個(gè)以上的高倍鏡（×400）下的代表性區(qū)域計(jì)數(shù)；
（2）腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的邊緣區(qū)域應(yīng)該包含在選擇的范圍內(nèi)；
（3）如果存在熱點(diǎn)區(qū)，這一區(qū)域應(yīng)該包含在選擇范圍內(nèi)；
（4）浸潤(rùn)成分中腫瘤細(xì)胞任何程度的核著色即定義為陽(yáng)性細(xì)胞；
（5）必須計(jì)數(shù)500個(gè)以上腫瘤細(xì)胞，最好1000個(gè)以上細(xì)胞。
主要參考資料：《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》、《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》、《國(guó)際乳腺癌Ki-67工作組Ki-67評(píng)估更新的主要內(nèi)容解讀》、《乳腺癌主要分子病理指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的解讀與分析》
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