更新要點(diǎn)：
1.依據(jù) 2019 版 WHO 乳腺腫瘤分類對(duì)乳腺病理診斷進(jìn)行更新；2.按照 2018 版 ASCO/CAP 及 2019 版中國(guó)指南進(jìn)行 HER2 判讀更新，強(qiáng)調(diào)了 HER2 低表達(dá)判讀；3.按照 2020 版 ASCO/CAP 指南，對(duì) ER 和 PR 檢測(cè)進(jìn)行更新，提出了 ER 弱陽(yáng)性概念；4.按照 2021 年乳腺癌 Ki-67 國(guó)際工作組評(píng)估指南，更新 Ki-67 評(píng)估，強(qiáng)調(diào)了臨床實(shí)用性；5.增加乳腺癌 PD-L1 評(píng)估內(nèi)容（22C3 CPS 及 SP142 IC 的判讀標(biāo)準(zhǔn)）；6.增加乳腺癌新輔助治療后病理評(píng)估內(nèi)容。
規(guī)范診斷：
1.依據(jù) 2019 版 WHO 乳腺腫瘤分類對(duì)乳腺病理診斷進(jìn)行更新：（1）Nottingham 組織學(xué)分級(jí)的核分裂象指標(biāo)更新；（2）調(diào)整浸潤(rùn)性癌 NOS所涵蓋的特殊組織學(xué)亞型；（3）小葉原位癌的組織學(xué)分型更新；（4）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）&神經(jīng)內(nèi)分泌分化的細(xì)化；（5）新增少見類型腫瘤；（6）葉狀腫瘤。
1.1 Nottingham 組織學(xué)分級(jí)的核分裂象指標(biāo)更新：
WHO2012年以每10個(gè)HPF表達(dá)計(jì)算；WHO2019年改變?yōu)楦鶕?jù)每平方毫米表述。
1.2 調(diào)整浸潤(rùn)性癌 NOS所涵蓋的特殊組織學(xué)亞型：
1.2.1具有髓樣特征的癌WHO2012年為獨(dú)立類型而WHO2019認(rèn)為是富含TIL的IBC-NST。具有髓樣特征的癌包括髓樣癌，非典型髓樣癌和具有髓樣癌特征的非特殊類型浸潤(rùn)性癌的診斷重復(fù)性差，且與基底樣分子譜系的癌和BRCA1突變相關(guān)的癌的特征有重疊。不符合嚴(yán)格髓樣標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別乳腺癌中的高TILs在預(yù)后方面較好。出于臨床目的，現(xiàn)在建議將具有髓樣特征的癌視為富于TILs的IBC-NSTs譜系的一端，而不是一個(gè)獨(dú)特的形態(tài)學(xué)亞型，并使用“具有髓樣結(jié)構(gòu)的IBC-NST”術(shù)語(yǔ)。總論部分特別描述了浸潤(rùn)性癌伴隨的間質(zhì)，常見的是富于細(xì)胞的纖維母細(xì)胞增生性反應(yīng)，還可以是顯著的玻璃樣變，或間質(zhì)成分很少。新版分類特別定義了浸潤(rùn)性癌伴有的纖維灶（fibrotic focus），即浸潤(rùn)性癌內(nèi)部>1 mm的反應(yīng)性間質(zhì)纖維灶，文獻(xiàn)報(bào)道此種纖維灶與侵襲性生物學(xué)行為正相關(guān)；還強(qiáng)調(diào)了腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）在三陰性乳腺癌和HER2陽(yáng)性乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值，并介紹了TILs的判讀原則。強(qiáng)調(diào)了平均判讀，而不是針對(duì)熱點(diǎn)區(qū)域。
1.2.2嗜酸細(xì)胞癌，富含脂質(zhì)的癌，富含糖原的透明細(xì)胞癌，皮脂腺癌，多形性癌黑色素細(xì)胞性癌，絨毛膜性癌，伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的間質(zhì)細(xì)胞癌。以上幾種癌在WHO2012年為獨(dú)立類型，現(xiàn)在認(rèn)為是NST的罕見亞型?！敖?rùn)性乳腺癌NST”章節(jié)的更新包括對(duì)混合性NST-特殊亞型定義的修改（現(xiàn)在擴(kuò)展到包括10%-90%特殊亞型與NST混合的病例，建議回報(bào)兩種成分的參數(shù)）；以前被認(rèn)為是獨(dú)立特殊的罕見亞型的幾種類型現(xiàn)在成為NST下的“特殊形態(tài)結(jié)構(gòu)”。
1.2.3炎性乳腺癌，雙側(cè)及非同時(shí)性乳腺癌在WHO2012為獨(dú)立類型?，F(xiàn)認(rèn)為是具有獨(dú)立臨床表現(xiàn)，而不是乳腺癌的特殊亞型。
1.3 小葉原位癌的組織學(xué)分型更新：小葉原位癌（LCIS）在WHO2012年為經(jīng)典型，多形性，巨腺泡型和大汗腺型；現(xiàn)在劃分為經(jīng)典型，旺熾型和多形性。經(jīng)典型LCIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：累及＞50%的TDLU或腺泡膨脹（大于正常腺泡或腺泡直徑＞8個(gè)細(xì)胞）；旺熾型LCIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)管或腺泡有明顯的擴(kuò)張（直徑達(dá)到40-50個(gè)細(xì)胞或間質(zhì)缺乏稀少），常形成腫塊狀外觀；多形性LCIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：高級(jí)別核級(jí)（＞4倍淋巴細(xì)胞），可出現(xiàn)粉刺樣壞死或大汗腺分化。
1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）&神經(jīng)內(nèi)分泌分化的細(xì)化：
1.4.1乳腺真正的原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為NET、NEC。不常見，定義也不明確，應(yīng)排除來(lái)自其他部位的轉(zhuǎn)移。根據(jù)共識(shí)，高分化NETs大致相當(dāng)于乳腺癌組織學(xué)分級(jí)1級(jí)（類癌）和2級(jí)（不典型類癌），低分化NECs則指小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌；明確的組織學(xué)特征，且神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物表達(dá)一致，才足以診斷為乳腺的NETs或NECs。目前，乳腺的NET或NEC是根據(jù)乳腺癌參數(shù)（如ER和HER2狀態(tài)）進(jìn)行治療的。
1.4.2某些乳腺腫瘤伴有不同程度神經(jīng)內(nèi)分泌分化，如富于細(xì)胞性黏液癌和實(shí)性乳頭狀癌（包括原位癌和浸潤(rùn)性癌）；神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)在非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌中較為常見，所以大多數(shù)有神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)的乳腺癌最終會(huì)被歸類為非特殊類型浸潤(rùn)性癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化；
注意：乳腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）常與非特殊類型的乳腺浸潤(rùn)性癌共存。
1.5 新增少見類型腫瘤
1.5.1新增少見類型腫瘤-乳腺黏液性囊腺癌是WHO2019新提出的腫瘤，囊狀結(jié)構(gòu)內(nèi)襯復(fù)層柱狀細(xì)胞，胞漿內(nèi)有豐富的黏蛋白，缺乏肌上皮，核基本位于基底部，輕度核異性，未見高級(jí)別核，類似于胰膽管或卵巢黏液性囊腺癌，見下圖。免疫表型：大部分ER、PR和HER2陰性，一些病例表達(dá)CK5/6或HER2。原發(fā)于乳腺的黏液性囊腺癌，CK7陽(yáng)性，但CK20和CDX2陰性，有助于鑒別轉(zhuǎn)移性胰腺膽管粘液性囊腺癌。
乳腺粘液性囊性癌圖示
1.5.2新增少見類型腫瘤-具有極性反轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌
類似于甲狀腺乳頭狀癌高細(xì)胞亞型的乳腺腫瘤；具有反向極性的實(shí)性乳頭狀癌。核極性反轉(zhuǎn)的高柱狀細(xì)胞排列成實(shí)性巢狀和實(shí)心乳頭狀，細(xì)胞高柱狀，胞漿嗜酸性；圓形到卵圓形細(xì)胞核，可見到核溝和核內(nèi)的假包涵體。最常與IDH2 p.Arg172熱點(diǎn)突變相關(guān)。臨床過(guò)程緩慢，預(yù)后良好。免疫表型：三陰性，其余病例顯示出弱或局灶性激素受體表達(dá)，Ki-67通常<20%、GCDFP-15、GATA3和Mammaglobin陽(yáng)性以及TTF-1和TG陰性，支持乳腺起源。
具有極性反轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌圖示
1.6 葉狀腫瘤
廢除了將高分化脂肪肉瘤作為判斷乳腺惡性葉狀腫瘤的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。已有證據(jù)表明，這些葉狀腫瘤內(nèi)的異常脂肪細(xì)胞并不存在其他部位高分化脂肪肉瘤所特有的MDM2突變，沒有轉(zhuǎn)移潛能；導(dǎo)管周圍間質(zhì)肉瘤歸為葉狀腫瘤的亞型，現(xiàn)在被認(rèn)為是葉狀腫瘤的一種變異體。
2.按照 2018 版 ASCO/CAP及2019版中國(guó)指南進(jìn)行HER2判讀更新
HER-2 檢測(cè)參考我國(guó)《乳腺癌 HER-2 檢測(cè)指南（2019 版）》和《人表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí) 2016》；HER-2 的檢測(cè)須在資質(zhì)良好的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)或原位雜交（ISH）檢測(cè)；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)盡量再檢測(cè) HER-2，以明確轉(zhuǎn)移灶 HER-2狀態(tài)。特別是病情發(fā)展不符合 HER-2 狀態(tài)特點(diǎn)，更應(yīng)重新檢測(cè) HER-2 狀態(tài)。
HER2 判讀IHC時(shí)，建議在每次染色過(guò)程中都加入陽(yáng)性和陰性對(duì)照
FISH判讀時(shí)，HER2 明確為陽(yáng)性及陰性結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)
研究顯示，若采用第17 號(hào)染色體上的其他探針替代 CEP17，一部分的檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)?HER-2/第 17號(hào)染色體替代探針的比值>2.0，平均 HER-2 拷貝數(shù)/細(xì)胞≥ 6.0。此組特殊人群宜有更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的積累。
重新計(jì)數(shù)，如仍為該結(jié)果，則需要結(jié)合IHC結(jié)果
現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，缺乏充分依據(jù)顯示此部分患者能從抗 HER-2 靶向治療中獲益，對(duì)此組特殊人群尚需積累更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
首次提出 HER2 低表達(dá)理念，見下表。40%~50%乳腺癌患者為HER2低表達(dá)，此類患者臨床預(yù)后不佳。與IHC (0)患者相比，HER2 IHC1+乳腺癌患者的預(yù)后更差。需要針對(duì)這部分人群探索更有效的治療手段。目前，DS-8201a（抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其包含人源化HER2抗體曲妥珠單抗）治療HER2低表達(dá)乳腺癌的Ib期研究結(jié)果已經(jīng)顯示了巨大應(yīng)用前景，也可能對(duì)乳腺癌患者進(jìn)一步細(xì)分人群帶來(lái)積極影響。
3.按照2020版ASCO/CAP指南對(duì)ER和PR檢測(cè)進(jìn)行更新提出了ER弱陽(yáng)性概念
按照 2020 版 ASCO/CAP指南對(duì) ER 和 PR 檢測(cè)進(jìn)行更新，ER、PR的陽(yáng)性閾值仍為≥ 1%，陽(yáng)性應(yīng)報(bào)告染色強(qiáng)度和陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比，但新增 ER 弱陽(yáng)性判讀。ER具體判讀標(biāo)準(zhǔn)如下∶
對(duì)所有的乳腺浸潤(rùn)性癌和非浸潤(rùn)性癌標(biāo)本進(jìn)行雌、孕激素受體狀態(tài)檢測(cè)。ER 檢測(cè)中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的是 ERα抗體。建議使用扁桃體組織或?qū)m頸組織作為外對(duì)照；染色強(qiáng)度為弱或僅有 10% 細(xì)胞核著色病例的 ER 結(jié)果，應(yīng)報(bào)告 0~10% 著色的病例的內(nèi)對(duì)照。專家普遍認(rèn)同 PR是重要的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)，建議將 PR 20% 陽(yáng)性作為 LuminalA 型和 Luminal B型的臨界值。ER弱陽(yáng)性乳腺癌的臨床處理仍然是個(gè)難題，參照指南這部分病例會(huì)從三陰性乳腺癌的治療或者臨床試驗(yàn)中排除。ER弱陽(yáng)性的乳腺癌所具有的組織病理學(xué)（高組織學(xué)分級(jí)、地圖樣壞死、片狀生長(zhǎng)）特征、分子基因譜與三陰性乳腺癌相近。回顧研究顯示：臨界值/低水平ER表達(dá)的病例可能并不能從內(nèi)分泌治療中受益，但這類患者的總預(yù)后優(yōu)于ER陰性（<1%）組。由于缺乏前瞻性研究的數(shù)據(jù)，需要綜合其他臨床病理學(xué)因子選擇對(duì)ER臨界值病例有益的臨床決策，以便于臨床細(xì)化ER臨界值病例的治療策略。
實(shí)踐中注意組織病理學(xué)與 ER 染色的一致性，病理學(xué)類型與其有著很強(qiáng)的相關(guān)性，與預(yù)期結(jié)果不一致時(shí)需要重新復(fù)核。組織學(xué)1級(jí)的IDC或ILC，低級(jí)別的導(dǎo)管原位癌、包裹性乳頭狀癌，實(shí)性乳頭狀癌都往往表現(xiàn)為均勻的ER陽(yáng)性，純型小管癌、純型黏液癌、純型篩狀癌多是ER陽(yáng)性。特殊類型的低級(jí)別乳腺癌ER/PR（以及HER2）可以陰性，如腺樣囊性癌、分泌性癌、低級(jí)別腺鱗癌、高分化鱗癌、低級(jí)別大汗腺癌、低級(jí)別纖維瘤病樣化生性癌。這些類型雖然是三陰性，但其中一些患者預(yù)后較好。
4、按照2021年乳腺癌Ki-67國(guó)際工作組評(píng)估指南更新Ki-67評(píng)估，強(qiáng)調(diào)臨床實(shí)用性
所有乳腺浸潤(rùn)性癌病例進(jìn)行 Ki-67 檢測(cè)，并對(duì)熱點(diǎn)區(qū)的陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比進(jìn)行報(bào)告（陽(yáng)性定義為浸潤(rùn)癌細(xì)胞核任何程度的棕色染色）大部分專家認(rèn)同<15％為低表達(dá)，>30％為高表達(dá)。三陰性乳腺癌病例中Ki-67往往30%~80%，HER2陽(yáng)性/ER陰性的病例中Ki-67的主要陽(yáng)性范圍20%~60%，在ER陽(yáng)性病例中Ki-67陽(yáng)性指數(shù)變化范圍較大?！度橄侔?Ki-67 國(guó)際工作組評(píng)估指南》推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化的打字機(jī)視覺評(píng)估法進(jìn)行判讀。
5、增加乳腺癌PD-L1評(píng)估內(nèi)容（22C3 CPS及SP142IC的判讀）
臨床研究顯示 PD-L1表達(dá)水平可能與 PD-1/PD-L1抑制劑療效相關(guān)，PD-L1表達(dá)水平的準(zhǔn)確評(píng)估將會(huì)影響患者的后續(xù)治療。良性的扁桃體組織是一種理想的對(duì)照組織，包含陽(yáng)性和陰性染色的上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，可作為 PD-L1伴隨診斷的陽(yáng)性和陰性對(duì)照組織。陰性對(duì)照顯示無(wú)細(xì)胞膜染色且無(wú)非特異性染色背景。報(bào)告中應(yīng)標(biāo)明所檢測(cè)抗體克隆號(hào)及評(píng)分方式。
復(fù)發(fā)或晚期TNBC一線治療方案：帕博利珠單抗+化療(白蛋白紫杉醇，案杉醇或吉西他濱和卡鉑)是1類推薦；阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇從2A類推薦轉(zhuǎn)為1類推薦。
6、增加乳腺癌新輔助治療后病理評(píng)估內(nèi)容：包括MP評(píng)估系統(tǒng)；RCB評(píng)估系統(tǒng)；AJCC 評(píng)估系統(tǒng)。國(guó)際乳腺協(xié)作組推薦同時(shí)報(bào)告RCB分級(jí)和ypTNM分期，不一致時(shí)以更高風(fēng)險(xiǎn)為準(zhǔn)。建議結(jié)合各單位實(shí)際情況選擇一種評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。
小結(jié)：精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代賦予了病理科更多的責(zé)任和壓力，同時(shí)也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，如何在臨床診療過(guò)程中，給予自身客觀和清晰的定位，是每個(gè)病理工作人員需要直面的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題?？蒲蟹较虻挠行д{(diào)整，需要與臨床有效關(guān)聯(lián)；治療指南的更新，指南當(dāng)中推薦級(jí)別的調(diào)整，會(huì)為我們帶來(lái)了新的思考和靈感。病理診斷不單單是一張報(bào)告，一個(gè)術(shù)語(yǔ)，而應(yīng)該是站在更高維度上的信息梳理和整合。
參考文獻(xiàn)：主要是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）2021乳腺腫瘤指南。
編輯：常青
聯(lián)系客服
