5-ASA可用于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）誘導(dǎo)緩解和維持緩解，具有良好的療效和安全性。
在5-ASA使用過程中，如何判斷治療終點？如何提高患者用藥的依從性？在病情緩解期，如何進行減量和停藥？這些問題都是臨床醫(yī)生關(guān)心的話題。
來自中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的吳小平教授，在2018第五屆廣州消化道疾病周上，介紹了“5-ASA在UC治療中值得關(guān)注的問題”。
請看“情報官”來自會議現(xiàn)場的聽課筆記。
一、美沙拉嗪：炎癥性腸病最常使用的藥物
2017年ECCO會議上的一項摘要顯示，美沙拉嗪是(歐洲)有癥狀I(lǐng)BD患者最常處方的5-ASA類藥物。
西班牙一項研究，納入121例新診斷為炎癥性腸病（IBD）的患者，包含87例潰瘍性結(jié)腸炎（UC)，26例克羅恩病(CD)和8例未定型腸炎（IBD-U）。
在診斷為IBD患者中，有癥狀的UC患者占37%。
有癥狀的UC患者使用的藥物為：美沙拉嗪76％，激素18％，硫嘌呤6％
在香港，不同類型IBD藥物的使用比例：
二、潰瘍性結(jié)腸炎的治療終點
活動期UC治療目標：可以誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合、防治并發(fā)癥并改善患者生命質(zhì)量。
緩解期UC治療目標：維持臨床和鏡下的無激素緩解。
黏膜愈合：癥狀緩解不意味著疾病痊愈，也不意味著炎癥消失，而癥狀存在也不代表炎癥存在。
1. 黏膜愈合
癥狀并能不完全代表炎癥輕重，黏膜愈合應(yīng)成為治療終點。
黏膜愈合有臨床研究發(fā)現(xiàn)，5-ASA治療輕度UC可有效達到臨床緩解及黏膜愈合。
一項前瞻性研究，連續(xù)納入171例IBD患者（UC患者123例，CD患者48例）。研究評估了新診斷IBD患者接受常規(guī)治療3個月后，黏膜預(yù)后與臨床緩解的比率。
結(jié)果顯示，近60%的新診斷IBD患者，在常規(guī)治療3個月后達到黏膜愈合以及臨床緩解，UC患者的黏膜愈合率高于CD患者。
2. 組織緩解/愈合：可能是更好的目標
組織緩解的患者更可能沒有臨床癥狀：無組織學(xué)炎癥的患者57.9%沒有臨床癥狀，而有組織學(xué)炎癥的患者僅16.7%沒有癥狀。
組織緩解降低復(fù)發(fā)風(fēng)險：有炎癥細胞浸潤的復(fù)發(fā)率為52%，而無炎癥細胞浸潤的復(fù)發(fā)率為25%。出現(xiàn)隱窩膿腫的復(fù)發(fā)率為78%，而無隱窩膿腫的復(fù)發(fā)率為27%。
手術(shù)治療/住院風(fēng)險降低：組織學(xué)緩解和住院率較低相關(guān)（OR=0.27, p=0.048）。
結(jié)直腸癌風(fēng)險降低：組織學(xué)炎癥評分每增加1分，腫瘤風(fēng)險增加3倍。
3. 組織學(xué)愈合在中國IBD臨床的指導(dǎo)意義
我國病理組織學(xué)臨床現(xiàn)狀：不管有無炎癥或炎癥輕重，普遍的病理報告單都是“黏膜慢性炎”，也就沒有“組織學(xué)愈合”這一概念和標準。
內(nèi)鏡下愈合并不代表組織學(xué)愈合，所以內(nèi)鏡下愈合后不要急于藥物減量，酌情繼續(xù)誘導(dǎo)緩解治療一段時間。
三、5-氨基水楊酸制劑的劑量與服藥次數(shù)
1. 《非住院潰瘍性結(jié)腸炎患者內(nèi)科治療臨床實踐指南—多倫多共識》提出：
活動期：輕中度UC結(jié)腸患者口服美沙拉嗪劑量在2.0-4.8g/d，作為一線藥物誘導(dǎo)緩解。
2. 2018中國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》提出：
緩解期：以氨基水楊酸維持，用原誘導(dǎo)期緩解劑量的全量或半量，劑量一般為2-3g/天，并補充葉酸。
維持治療療程：氨基水楊酸制劑維持治療的療程為3-5年或長期維持。
3. 相關(guān)研究證據(jù)：
比較不同劑量美沙拉嗪療效的研究，給予中度UC患者口服美沙拉嗪4.8g/天或2.4g/天，觀察3或6周。結(jié)果顯示，4.8g/天 組的6周臨床緩解率最佳。
對于年齡小于40歲的廣泛結(jié)腸型UC患者，使用美沙拉嗪4.8g/天較2.4g/天具有更高的緩解率和更長的緩解時間。
對于既往使用5-ASA 2.4g/天療效欠佳的患者，調(diào)整pH依賴5-ASA劑量至4.8g/天，比調(diào)整至3.6g/天組癥狀改善作用更佳。
5-ASA被認為可以降低UC相關(guān)性結(jié)腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險，高劑量5-ASA藥物保護作用更強。
一項Meta分析結(jié)果顯示，頓服和分次服用療效相當，頓服和分次服用相比依從性可能更好。
四、5-氨基水楊酸的減停藥與療程
1. 長期5-ASA治療益處與最佳療程
美沙拉嗪是維持治療的一線選擇
長期使用5-ASA：顯著降低UC患者結(jié)直腸癌風(fēng)險，長期維持無癥狀
5-ASA藥物與安慰劑相比，不良事件發(fā)生率類似、通常是輕度
即使達到臨床和內(nèi)鏡緩解，仍建議長期使用，維持治療療程為 3-5 年或長期維持。
2. 減少劑量的時機/策略
符合下述條件的患者，可考慮減少劑量：
服藥依從性好
起病為UC輕度患者
糞鈣衛(wèi)蛋白水平低和/或完全黏膜愈合
劑量可減至口服2 g/天；直腸給藥劑量為 3 g/周分次直腸治療。
一項研究發(fā)現(xiàn)，與臨床緩解時間較長(≥ 2年）的UC患者相比，臨床緩解時間短(<>
有類固醇使用史的UC患者，5-ASA減量需謹慎，低劑量5-ASA增加這類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。
3. 哪些情況下可以考慮停藥
單純直腸炎患者，可采取間斷治療
在一些特定UC患者中，可考慮停止治療：
病變范圍局限（如直腸乙狀結(jié)腸炎）
疾病緩解多年
無全身激素治療史
4. UC復(fù)發(fā)高危因素
診斷為左半結(jié)腸或廣泛結(jié)腸炎患者
有頻發(fā)復(fù)發(fā)病史者
發(fā)病年齡過小
疾病緩解時間過短
Mayo內(nèi)鏡評分較高
5. 長期維持治療優(yōu)點
減少復(fù)發(fā)
降低發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險
五、長期服藥的安全性
5-氨基水楊酸對于兒童或老年IBD患者都是非常安全的藥物。
但是需要特別注意以下療效相關(guān)因素： 5-ASA藥物的直徑大小、藥品質(zhì)量、直腸給藥的難度。
IBD妊娠患者的多倫多共識指出：使用5-ASA 制劑治療(口服或栓劑)的IBD孕期女性，推薦在懷孕期間繼續(xù)使用。
一項面向全球醫(yī)生的調(diào)查，研究了醫(yī)生對活動期潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療方式。研究顯示，97%的醫(yī)生認為5-ASA具有良好的安全性。
1. 5-ASA的治療UC的安全性
UC誘導(dǎo)緩解：
5-ASA與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（RR=1.02,95% CI=0.81-1.29）
高劑量組與低劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（RR=0.85,95% CI=0.61-1.17）
UC維持緩解：
5-ASA與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（RR=0.98,95% CI=0.84-1.15）
高劑量組與低劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（RR=1.09,95% CI=0.77-1.54）
5. 對5-ASA副作用問題的個人認識
5-ASA副作用發(fā)生幾率與安慰劑相當，但不等于沒有副作用
副作用發(fā)生頻率與副作用嚴重性呈反比
副作用：少見上消化道反應(yīng)、頭疼失眠、腹瀉、皮疹、肝腎功能受損、白細胞下降、脫發(fā)、胰腺炎…
綜合考慮副作用與IBD疾病本身的危害，兩權(quán)相害取其輕
六、維持治療與劑型選擇
1. 《歐洲第三版潰瘍性結(jié)腸炎診斷與管理循證共識》：
推薦美沙拉嗪用于UC緩解期治療。
對于口服/直腸美沙拉嗪和糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答的患者，美沙拉嗪類藥物是進行維持緩解的一線藥物(EL1)。
2. 2018《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》：
5-ASA聯(lián)合用藥是遠端UC的推薦治療方案。
對病變局限在直腸或直腸乙狀結(jié)腸者，強調(diào)局部用藥，口服與局部聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。
病變局限在直腸用栓劑
局限在直腸乙狀結(jié)腸用灌腸劑
3. 《潰瘍性結(jié)腸炎診治亞太共識》：
推薦口服美沙拉嗪用于UC活動期治療。
口服美沙拉嗪治療活動期遠端結(jié)腸炎同樣有效，并可能具有方便和依從性的優(yōu)勢。
4. 口服5-ASA的主要劑型
(1) pH依賴釋放：以甲基丙烯酸酯為包衣的美沙拉嗪，分為片劑和顆粒劑。
藥物進入結(jié)腸后由于PH值的變化，藥物成分開始釋放。
(2) 時間依賴釋放：乙基纖維素半透膜包裹美沙拉嗪微顆粒形成的片劑。
服用藥物后，半透膜隨時間逐漸溶解，藥物從十二指腸開始釋放，持續(xù)整個腸道。
(3) 結(jié)腸細菌分解：以偶氮鍵連接的5-ASA前體藥，經(jīng)結(jié)腸細菌分解后產(chǎn)生5-氨基水楊酸。藥物成分主要在結(jié)腸釋放。
不同的5-氨基水楊酸藥物：
劑型不同
藥物釋放特點不同
腸道各部位黏膜的局部藥物濃度不同
臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)UC患者的病變部位和疾病特征，選擇適合的5-氨基水楊酸劑型。
