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冉志華 教授
主任醫(yī)師、博士生導師
上海市炎癥性腸病研究中心主任
上海市消化疾病研究所副所長
上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科副主任
國際炎癥性腸病組織(IOIBD)委員
BRICS IBD Consortium(金磚國家炎癥性腸病聯盟)創(chuàng)始人、首任主席
歐洲克羅恩病和結腸炎組織(ECCO)科學委員會評委
國際健康結果評估(ICHOM)炎癥性腸病指導委員會委員
中國醫(yī)學裝備協(xié)會消化病學分會常委兼炎癥性腸病學組組長
炎癥性腸病(IBD)是一組不明原因的慢性腸道炎癥性疾病,主要包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。由于快速的城市化和工業(yè)化,某些亞洲國家/地區(qū)的發(fā)病率增長更快??紤]到亞洲和西方國家IBD患者之間的差異,近期由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院冉志華教授和北京協(xié)和醫(yī)院錢家鳴教授牽頭的亞洲克羅恩和結腸炎組織(AOCC)和亞太胃腸病協(xié)會(APAGE),共同制定了《亞洲IBD藥物治療和疾病監(jiān)測推薦》1,以下簡稱AOCC/APAGE推薦共識,從而更適合指導臨床醫(yī)生對亞洲IBD患者進行治療和管理。其中IBD患者目前的藥物和治療策略為AOCC/APAGE推薦共識的重點闡述內容,本文結合部分國內及亞洲IBD指南對此推薦共識進行解讀。
AOCC/APAGE推薦共識指出,亞洲IBD患者與西方國家的臨床表現方面存在差異:克羅恩病男性占多數,肛周病變的發(fā)生率更高;潰瘍性結腸炎發(fā)病年齡更大,腸外表現較少且臨床結局更差。此外,東西方國家之間也存在不同的IBD遺傳風險因素。在亞洲多種人群中,尚未發(fā)現白種人常見的NOD2基因突變。相反,在亞洲人群中,TNFSF15基因多態(tài)性被確定為CD易感基因,TNFα-308基因多態(tài)性被確定為UC易感基因。歐美共識意見推薦在使用硫唑嘌呤前檢查硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)基因型,對基因突變者避免使用或在嚴密監(jiān)測下減量使用2。然而TPMT在亞洲人群中的靈敏性極低,存在很大的臨床應用局限性。
2018年北京IBD診治共識提出IBD的治療目標為:誘導并維持臨床緩解以及黏膜愈合,防治并發(fā)癥,改善患者生命質量,加強對患者的長期管理3。亞太共識中提出UC和CD的治療目標為:誘導并維持緩解,防治并發(fā)癥,提高患者生命質量4,5。此推薦共識從藥物治療前評估、活動期及緩解期IBD的藥物治療、女性圍產期和妊娠期IBD的管理及并發(fā)癥的監(jiān)測等方面進行了分述。
一、治療前評估
AOCC/APAGE推薦共識提出在IBD診斷之前應排除腸結核,在難以鑒別的情況下應接受診斷性抗結核治療。在使用生物制劑治療前應篩查結核感染。在使用糖皮質激素、免疫抑制劑或生物制劑治療之前,應對IBD患者進行HBV、HCV、HIV和梅毒篩查。既往的IBD亞太共識意見中亦明確指出了這一點4。此外,在確定治療方案之前,IBD患者應接受盆底MRI或肛周超聲檢查,以排除肛周疾病。
在IBD診斷之前應排除腸結核,在難以鑒別的情況下應接受診斷性抗結核治療
共識程度:強烈同意81.3%,同意15.5%,不確定2.8%,不同意0.4%
潛伏性肺結核的篩查和化學預防:在進行抗-TNFα藥物治療之前,應通過胸部X線和PPD皮膚試驗或/和IGRA,對IBD患者進行結核感染篩查
共識程度:強烈同意82.1%,同意15.5%,不確定2.0%,不同意0.4%
患有潛伏性結核感染的IBD患者,應在頭6個月內接受生物制劑聯合預防性抗結核治療,并至少使用異煙肼
共識程度:強烈同意64.3%,同意31.3%,不確定2.8%,不同意1.6%
在使用糖皮質激素、免疫抑制劑或生物制劑治療之前,應對IBD患者進行HBV、HCV、HIV和梅毒篩查
共識程度:強烈同意75.4%,同意21.4%,不確定2.8%,不同意0.4%
肝炎病毒:HBsAg陽性的IBD患者,即使肝轉氨酶正常且HBV-DNA陰性,也應在應用生物制劑前至少1周接受恩替卡韋或替諾福韋的抗病毒治療,并應定期監(jiān)測肝轉氨酶和HBV-DNA
共識程度:強烈同意65.9%,同意23.4%,不確定5.6%,不同意5.1%
評估肛周病變:在確定治療方案之前,IBD患者應接受盆底MRI或肛周超聲檢查,以排除肛周疾病
共識程度:強烈同意48%,同意37.3%,不確定13.1%,不同意1.6%
二、活動期IBD患者的藥物治療
對于IBD的治療,建議結合指南及臨床診治經驗,在明確診斷的基礎之上,將患者按照風險因素分層管理。除中重度UC伴高危因素,宜早期使用免疫抑制劑和生物制劑以外,UC治療一般采用傳統(tǒng)“升階梯”策略,若一線治療藥物無效或不耐受,再逐步增加治療強度,這種“金字塔”式的藥物治療順序,旨在降低藥物毒性和治療費用以實現良好的費用效益比,AOCC/APAGE推薦共識提出對于輕度至中度UC患者,建議采取逐步“升階梯”的治療策略來誘導緩解,應用包含5-氨基水楊酸藥物的治療策略可達到有效緩解。
對于輕度至中度潰瘍性結腸炎患者,建議采取逐步“升階梯”的治療策略來誘導緩解
共識程度:強烈同意76%,同意22%,不確定2%,不同意0%
5-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶
5-氨基水楊酸(5-ASA)是治療IBD常用的藥物。AOCC/APAGE共識推薦使用5-ASA/柳氮磺吡啶,用于輕度至中度UC患者誘導緩解。一項雙盲安慰劑對照研究表明在輕/中度活動期UC患者中,應用4.8g/日 5-ASA可達到24%的完全緩解和50%的部分緩解率,而在安慰劑對照組僅有5%的完全緩解和13%的部分緩解率。此外美沙拉秦相對于柳氮磺吡啶可達到同樣有效的誘導和持續(xù)緩解,且患者更容易耐受。少部分患者對5-ASA治療無效或不耐受,這并不意味著要直接放棄5-ASA,可以考慮可以通過其它方法來改良其治療效果,比如:改善患者的依從性、口服+局部的聯合給藥、增大藥物劑量、更換為另一種5-ASA或延長治療時間。
推薦使用5-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶,用于輕度至中度潰瘍性結腸炎患者誘導緩解
共識程度:強烈同意84%,同意14%,不確定2%,不同意0%
AOCC/APAGE共識推薦對于輕度至中度的左半結腸炎/全結腸炎患者,聯合使用口服+局部的5-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶來誘導緩解。對于腸道受累部位的不同,研究表明美沙拉秦口服4g每天加1g灌腸的服用方式較單純口服效果更好。同時每天1次頓服美沙拉秦和分次服用等效6。
對于輕度至中度的左半結腸炎/全結腸炎患者,聯合使用口服+局部的5-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶來誘導緩解
共識程度:強烈同意67%,同意29%,不確定4%,不同意0%
AOCC/APAGE共識未闡述5-ASA制劑對于CD活動期患者的治療應用,在2018年北京IBD診治共識中提出氨基水楊酸制劑適用于結腸型、回腸型和回結腸型,應用美沙拉秦并需及時評估療效。然而,在2017年ECCO指南中不推薦將5-ASA用于CD患者的誘導緩解,基于7項RCT研究的meta分析表明5-ASA并不能誘導CD的緩解,目前尚無針對5-ASA局部應用在CD中的大型RCT研究7。因此,5-ASA在CD的誘導緩解中的應用尚存在爭議。盡管當前臨床研究中,5-ASA在CD中的有效性有限,但是在臨床實踐中,其仍然會有一定程度的應用??赡艿脑蚴?-ASA的作用機制決定了其對病情較輕、早期的CD,即病變局限在粘膜層的患者有效,而這類患者很少有機會被納入臨床試驗。這或許導致了指南推薦和臨床實踐的差異。
糖皮質激素
一般來說,對于UC患者,當病變位于左半結腸或全結腸時,如果疾病經美沙拉秦治療效果不佳,或者疾病為中-重度活動,則可考慮糖皮質激素治療;對于輕度CD患者,在升階梯治療中,如果5-ASA治療無效或產生不良反應,也考慮選用激素。AOCC/APAGE推薦共識建議在重度UC患者中,使用糖皮質激素誘導緩解。在激素治療反應不佳轉換挽救治療之前,靜脈糖皮質激素的最長持續(xù)使用時間不超過5天,以減少激素的不良反應。對于糖皮質激素治療5-7天后無效的患者,超過7 -10天的治療不能得到額外的獲益。
建議在重度潰瘍性結腸炎患者中,使用糖皮質激素誘導緩解
共識程度:強烈同意76.6%,同意21.8%,不確定1.6%,不同意0%
建議在轉換挽救治療之前,靜脈糖皮質激素的最長持續(xù)使用時間不超過5天
共識程度:強烈同意35.3%,同意51.2%,不確定9.9%,不同意3.6%
免疫抑制劑和生物制劑
對于中度至重度CD,和重度UC的患者,建議使用抗-TNFα藥物來誘導緩解。中度至重度CD和重度UC患者,建議使用抗-TNFα藥物單藥治療(而不是硫嘌呤單藥治療)來誘導緩解。建議在抗-TNFα藥物的抗藥抗體(ATI)升高和/或藥物濃度降低時,聯合使用巰嘌呤類藥物(而不是單用抗-TNFα藥物),以誘導中度至重度CD患者緩解。在生物制劑聯合嘌呤類藥物治療的過程中,應密切監(jiān)測血液學毒性、肝毒性、感染及腫瘤等相關不良反應的發(fā)生。
對于中度至重度克羅恩病,和重度潰瘍性結腸炎的患者,建議使用抗-TNFα藥物來誘導緩解
共識程度:強烈同意46%,同意46%,不確定7.5%,不同意0.4%
中度至重度克羅恩病和重度潰瘍性結腸炎患者,建議使用抗-TNFα藥物單藥治療(而不是硫嘌呤單藥治療)來誘導緩解
共識程度:強烈同意48%,同意38.5%,不確定10.3%,不同意3.2%
建議在抗-TNFα藥物的抗藥抗體(ATI)升高和/或藥物濃度降低時,聯合使用巰嘌呤類藥物(而不是單用抗-TNFα藥物),以誘導中度至重度克羅恩病患者緩解
共識程度:強烈同意61.1%,同意32.9%,不確定5.2%,不同意0.8%
此外,AOCC/APAGE推薦共識建議IBD患者應常規(guī)接受營養(yǎng)風險評估,并基于結果進行營養(yǎng)支持(如補充鐵劑或維生素D等),糾正藥物和疾病本身導致的營養(yǎng)不良。
建議在克羅恩病患者誘導緩解期間,提供營養(yǎng)支持
共識程度:強烈同意62%,同意26%,不確定12%,不同意0%
IBD患者應常規(guī)接受營養(yǎng)風險評估,并基于結果進行營養(yǎng)支持
共識程度:強烈同意69.4%,同意24.6%,不確定6%,不同意0%
如果IBD患者存在缺鐵性貧血,應給予鐵補充劑
共識程度:強烈同意69.4%,同意27%,不確定3.6%,不同意0%
如果IBD患者存在骨質疏松癥,應給予鈣和維生素D3補充劑
共識程度:強烈同意67.9%,同意27.4%,不確定4.7%,不同意0%
三、IBD疾病緩解期的藥物治療
5-氨基水楊酸/柳氮磺吡啶
國內外指南均推薦5-ASA制劑作為緩解期UC主要治療藥物。AOCC/APAGE推薦共識建議使用5-ASA/柳氮磺吡啶,維持UC患者的緩解。應長期使用-氨基水楊酸/柳氮磺吡啶,維持UC患者緩解。長期應用美沙拉秦維持治療可有效降低患者的復發(fā)率,延長緩解時間。
建議使用5-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶,維持潰瘍性結腸炎患者的緩解
共識程度:高度同意82%,同意15%,不確定3%,不同意0%
應長期使用-氨基水楊酸/柳氮磺胺吡啶,維持潰瘍性結腸炎患者緩解
共識程度:強烈同意73%,同意24%,不確定3%,不同意0%
據病情活動性的嚴重程度、病變累及的范圍、疾病類型(復發(fā)頻率、既往對治療藥物的反應、腸外表現等)、患者不同疾病模式(包括復發(fā)頻率、疾病過程、對既往治療藥物的反應、藥物不良作用、腸外表現、并發(fā)癥制定治療方案),治療方式和治療藥物會有所不同。而對緩解期UC患者5-ASA的用藥策略,不同的指南或共識的推薦也不甚相同??诜?-ASA劑量不得低于2g/天,高劑量更有效預防復發(fā),復發(fā)風險較高人群需要較高劑量的5-ASA維持治療。
指南共識 | 推薦意見 |
第三版潰瘍性結腸炎的診斷和管理的歐洲循證共識8 |
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非住院潰瘍性結腸炎患者內科治療臨床實踐指南:多倫多共識9 |
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美國胃腸病協(xié)會(ACG)成人潰瘍性結腸炎指南10 |
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2018中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見3 |
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2018年北京IBD診治共識提出:由氨基水楊酸制劑或激素誘導緩解后以氨基水楊酸制劑維持,用原誘導緩解劑量的全量或半量,如用SASP維持,劑量一般為2~3 g/d,并應補充葉酸。遠段結腸炎以美沙拉秦局部用藥為主,聯合口服制劑效果更好。維持治療的療程為3~5 年或長期維持。2015年亞太共識提出長期維持治療可降低復發(fā),并有效降低發(fā)生結直腸癌的風險5。3-5年或長期維持治療,考慮到5-ASA安全性以及在疾病控制和預防結腸癌方面的額外獲益,建議長期治療,即使是臨床和內鏡緩解的患者。對于一些病變范圍局限、已緩解數年、首發(fā)或僅有一次復發(fā)病史、無全身激素治療需求的患者可以就停藥和患者進行討論。
指南共識 | 推薦意見 |
ECCO對炎癥性腸病撤藥專家意見11 |
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2018中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見3 |
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對于CD維持治療,應用5-ASA誘導成功可選擇5-ASA維持治療。目前多數研究結果顯示,使用5-氨基水楊酸維持治療,CD患者獲益是有限的。
糖皮質激素
既往已研究證實,糖皮質激素作為UC患者緩解后維持治療,在預防UC復發(fā)方面并不優(yōu)于安慰劑。AOCC/APAGE推薦共識建議不要使用糖皮質激素來維持IBD患者的緩解;糖皮質激素并不能降低UC和CD患者的復發(fā)風險。
建議不要使用糖皮質激素來維持IBD患者的緩解
共識程度:強烈同意71%,同意9%,不確定5%,不同意15%
免疫抑制劑
多項研究綜合分析發(fā)現,在CD患者持續(xù)緩解6至18個月的情況下,硫唑嘌呤可使73%的患者維持緩解,優(yōu)于安慰劑。建議使用巰基嘌呤來維持CD患者的緩解。
建議使用硫唑嘌呤而非不用免疫調節(jié)劑,來維持克羅恩病患者的緩解
共識程度:強烈同意52%,同意40%,不確定7%,不同意1%
四、妊娠期IBD的治療
炎癥性腸病(IBD)是一種影響育齡婦女的慢性疾病。對于患有IBD的孕婦來說,在整個孕期維持疾病緩解才會出現最佳妊娠結局,需要整個孕期服藥以預防復發(fā)12。IBD的女性患者在懷孕前,應停用甲氨蝶呤至少3個月,沙利度胺在懷孕前完全禁止使用。女性IBD患者在妊娠過程中,只有在完全考慮利弊的情況下,才能接受糖皮質激素或生物制劑治療。5-ASA制劑安全性高, ECCO指南推薦UC患者在妊娠期可繼續(xù)應用5-ASA以保持病情的平穩(wěn)13。女性IBD患者如果在懷孕前3個月內/或懷孕期間接受柳氮磺吡啶治療,則至少應每天補充2mg/d葉酸以預防胎兒神經畸形。
IBD的女性患者在懷孕前,應停用甲氨蝶呤至少3個月,沙利度胺在懷孕前完全禁止使用
共識程度:強烈同意82%,同意14%,不確定3%,不同意1%
女性IBD患者在妊娠過程中,只有在完全考慮利弊的情況下,才能接受糖皮質激素或生物制劑治療
共識程度:強烈同意61%,同意34%,不確定5%,不同意0%
女性IBD患者可以使用生物制劑直至妊娠22-24周,以最大程度地減少胎兒的藥物暴露
共識程度:強烈同意47%,同意40%,不確定11%,不同意2%
女性IBD患者如果在懷孕前3個月內/或懷孕期間接受柳氮磺胺吡啶治療,則至少應每天補充2 mg/d葉酸以預防胎兒神經畸形
共識程度:強烈同意53%,同意34%,不確定12%,不同意1%
IBD患者孕期維持治療依從性不佳,常見原因是擔心藥物對嬰兒產生不良影響。患者對疾病活動期對妊娠結局的不良影響了解不足,醫(yī)生也可能對IBD妊娠相關知識缺乏足夠了解,包括如何使用IBD藥物。大多數IBD藥物在妊娠期和哺乳期使用安全。5-氨基水楊酸類藥物用于妊娠IBD,不增加先天異常、自熱流產、早產或低出生體重的發(fā)生風險。
妊娠期和哺乳期藥物使用推薦
五、疾病監(jiān)測
內鏡是IBD診治的重要手段和工具,無論是在疾病診斷、鑒別診斷、治療后療效評估,還是在隨訪監(jiān)測、干預治療等方面,其作用無可替代。在2020年7月18日由全國炎性腸病診療質控評估中心(IBDQCC)發(fā)布的《消化內鏡技術在炎癥性腸病診斷與治療中的應用指導意見》中指出,UC相關性結直腸癌(UC-CRC)是長病程UC最嚴重的并發(fā)癥,大部分UC-CRC由異型增生發(fā)展而來,識別高危人群,早期規(guī)律性內鏡監(jiān)測,聯合活檢病理對檢出異型增生和癌變有重要價值。并建議內鏡監(jiān)測的目標人群為:藥物療效欠佳的持續(xù)活動性腸道炎癥;病變范圍廣泛;病程遷延(≥8 年);合并原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC);多種腸外表現;多次復發(fā)或依從性不良者等。AOCC/APAGE推薦共識建議結腸受累UC或CD患者應常規(guī)行內鏡檢查,從診斷后第8年開始,需要在多個部位進行多點活檢以排除癌變。
結腸受累UC或CD患者應常規(guī)行內鏡檢查,從診斷后第8年開始,需要在多個部位進行多點活檢
共識程度:強烈同意52.4%,同意34.9%,不確定11.5%,不同意1.2%
發(fā)現UC患者存在扁平的黏膜低度不典型增生,應在3-6個月內重新內鏡檢查,并在必要時接受全結腸切除術
共識程度:強烈同意58.7%,同意32.5%,不確定6.4%,不同意2.4%
IBD患者應在巰嘌呤/甲氨蝶呤治療期間,應常規(guī)接受全血細胞計數、肝、腎和胰腺功能檢查,及時糾正藥物不良反應。并注意艱難梭菌和CMV感染的可能性。
IBD患者應在巰嘌呤/甲氨蝶呤治療期間,應常規(guī)接受全血細胞計數、肝、腎和胰腺功能檢查
共識程度:強烈同意70.6%,同意24.6%,不確定4.8%,不同意0%
對于在治療期間復發(fā)或腹瀉加重的IBD患者,應檢查艱難梭菌感染
共識程度:強烈同意85.3%,同意12.7%,不確定2%,不同意0%
結腸受累的IBD患者,如果之前病情穩(wěn)定但在治療期間疾病惡化,應檢測CMV感染
共識程度:強烈同意82.1%,同意15.5%,不確定1.6%,不同意0.8%
急性重癥UC患者,應常規(guī)檢查艱難梭菌和CMV感染
共識程度:強烈同意77%,同意18.6%,不確定3.6%,不同意0.8%
由于近期APAGE/AOCC關于免疫抑制劑和生物制劑治療IBD的共識意見已有發(fā)表,故本次AOCC/APAGE藥物治療推薦共識在生物制劑方面討論較少。目前,IBD生物制劑治療已經有了更多的選擇。但是在大多數亞洲國家/地區(qū),很多新型生物制劑尚未廣泛使用。在ECCO CD的最新藥物治療指南中對于新型生物制劑有較詳細闡述。
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Document Number:ETI-CN-001924
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