2019年3月29~31日，“2019齊魯消化疾病及消化內(nèi)鏡高峰論壇”成功舉辦。本次會議從基礎、臨床研究到各種內(nèi)鏡手術操作，為各位代表和通過網(wǎng)絡收看的同行帶來了多維度、高質量的學術盛宴。各個分會場人氣十足，直接參會代表1100余人，網(wǎng)絡直播觀看人次累計近10萬人，并且在歷史上全國醫(yī)學會議中第一次實現(xiàn)了5G信號轉播和VR手術演示，大大增加了手術操作觀摩的臨場感。北京協(xié)和醫(yī)院錢家鳴教授在會議首日的繼續(xù)教育分會場為與會者帶來了“潰瘍性結腸炎治療難點與對策”的專題報告，讓我們一起回顧一下這場精彩報告的重要內(nèi)容。
錢教授首先回顧了近30年來北京協(xié)和醫(yī)院診治潰瘍性結腸炎（UC）的基本情況。1986~2015年，北京協(xié)和醫(yī)院潰瘍性結腸炎（UC）診斷病例數(shù)逐年增長（圖1A），重癥并發(fā)癥（如腸梗阻、腸穿孔、腸瘺管、毒性巨結腸、出血性休克和膿毒血癥休克等）病例數(shù)逐年增加（圖1B），住院費用、手術率逐年增加（圖2A），但住院死亡率及平均住院日均顯著下降（圖2B），表明北京協(xié)和醫(yī)院目前對UC的認識和治療對策有了進步。
圖1 北京協(xié)和醫(yī)院1986~2015年
（A）：UC病例數(shù)增長情況
（B）：UC嚴重并發(fā)癥病例數(shù)增長情況
圖2 北京協(xié)和醫(yī)院1986~2015年
（A）：UC住院費用和手術率增長情況
（B）：UC住院死亡率和平均住院日下降情況
隨后，錢教授總結了目前UC治療共識指南針對不同程度UC的治療推薦，具體如圖3所示：
錢教授在報告中總結了目前UC治療的四大治療難點，并分別給出了相對應的應對策略。
治療難點一: 遵照共識但療效欠佳
醫(yī)生在按照共識推薦進行治療時，很多患者依然療效不佳，針對這個問題，主要從4個方面進行分析：
1. 醫(yī)生層面：判斷醫(yī)生對UC的診斷是否準確，用藥是否規(guī)范；
2. 患者層面：思考患者的依從性如何，是否有依從性較差的問題；
3. 疾病角度：醫(yī)生是否對患者身體狀況有全面的評估，例如患者是否合并貧血、營養(yǎng)不良、感染等影響藥物療效的因素存在；
4. 需要和其他疾病鑒別診斷：如缺血性腸病、腸道感染、全身疾病腸道表現(xiàn)（免疫病等）、克羅恩病和腫瘤等。
治療難點二: 氨基水楊酸制劑治療輕中度UC無效
氨基水楊酸制劑是治療、緩解和維持緩解輕中度UC的主要藥物，包括傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）和其他各種不同類型的5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）制劑。
雖然5-ASA作為治療輕中度UC的主要藥物，有大量循證醫(yī)學證據(jù)。但并不代表緩解率為100%，依然存在一部分患者治療無效。Ford AC等1分析了11個包括2086例輕中度UC患者的隨機對照研究（RCT），結果顯示，5-ASA治療組緩解率可達40%，安慰劑組緩解率僅20%。同時他們還分析了11個包括1502例緩解期UC患者的RCT，結果顯示，5-ASA治療組復發(fā)率為40.3%，而安慰劑組為62.6%，并且5-ASA可預防結腸癌的發(fā)生。
氨基水楊酸制劑治療無效，還應考慮醫(yī)生用藥劑量不足問題，以及藥物的劑型因素，例如不同劑型，如口服、栓劑和灌腸劑等藥物的療效存在差異。此外，患者由于憑癥狀自行減量或停藥、擔心藥物不良反應以及經(jīng)濟問題等導致的依從性差問題也要考慮在內(nèi)。
針對以上問題，可提出以下對策進行針對性地改進：
1. 適當增加藥物劑量
Hussain FN等2研究發(fā)現(xiàn)口服5-ASA（美沙拉嗪）劑量從1.2 g/d增加到2.4 g/d，其組織內(nèi)藥物濃度有所升高。當劑量增加到4.8 g/d時，血液中5-ASA代謝物增加，但組織內(nèi)藥物濃度未增加。加量后多數(shù)口服劑型只增加右半結腸黏膜內(nèi)藥物濃度，提示適當增加藥物劑量，可增加黏膜內(nèi)藥物濃度，提高療效。
2. 局部聯(lián)合口服用藥
UC中直腸型UC發(fā)病率較高，患者發(fā)生便血、預后較差等情況的可能性也較高，對于此類情況，可以局部 口服聯(lián)合用藥。Safdi M等3將60例活動性左半結腸炎患者分為美沙拉嗪灌腸組，口服美沙拉嗪2.4 g/d組和二者聯(lián)合用藥組，進行為期6周的治療。結果顯示，聯(lián)合用藥耐受性良好，與單用口服、灌腸相比，能更快誘導緩解。
圖4 不同用藥方式對于左半結腸炎患者的DAI評分
3. 采用頓服增加患者依從性
調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者一周因為遺忘而漏服一次藥的患者占到51.2%。在2018年共識中提出：每天頓服美沙拉嗪和分次服用等效。
4. 選擇合適的時機減量
有研究表示4，與臨床緩解時間較長的UC患者相比，臨床緩解時間較短的患者復發(fā)風險增加，因此建議疾病緩解大于2年時，5-ASA劑量可以減少。
治療難點三: 糖皮質激素治療輕中度UC依賴/無效
對于輕中度UC足量氨基水楊酸類制劑治療2~4周，治療無效者可選用糖皮質激素。糖皮質激素劑量按潑尼松0.75~1 mg/（kg·d）計算給藥（注意緩解期不推薦使用糖皮質激素）。UC患者應用糖皮質激素1個月內(nèi)95%有臨床應答，1年內(nèi)49.5%會發(fā)生糖皮質激素依賴。
在發(fā)生糖皮質激素依賴或者無效時，治療對策包括以下4個方面：
1. 應用免疫抑制劑：硫唑嘌呤（AZA）類藥物。歐美推薦1.5~2.5 mg/（kg·d），我國推薦的藥物劑量與歐美國家類似。我國的數(shù)據(jù)研究顯示，低劑量AZA[（1.23 ±0.34） mg/（kg·d）]對難治性UC患者有較好的療效和安全性。
2. 沙利度胺：在2018年北京共識中提出，其適用于難治性UC治療，但由于國內(nèi)外均為小樣本臨床研究，不作為首選治療藥物。
3. 生物制劑：在2018年共識中提出，當激素及上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時，可考慮英夫利西單抗（IFX）治療。
4. 選擇性白細胞吸附治療：在2018年共識中提出，對于輕中度UC患者，特別是合并機會感染者，可考慮應用選擇性白細胞吸附治療。我國多中心研究顯示，GMA對輕中度UC治療有效率可達70.59%。
圖5 選擇性白細胞吸附療法對于UC治療有效率
治療難點四: 難治性直腸炎原因和處理對策
導致難治性直腸炎的原因有：
1. 患者依從性欠佳；
2. 藥物黏膜濃度不足；
3. 局部并發(fā)癥認識不足（感染等）；
4. 診斷有誤（IBS、CD、黏膜脫垂、腫瘤等）；
5. 常規(guī)治療療效欠佳。
對于此類病癥，需全面評估患者確切診斷、患者用藥依從性和藥物充分性。必要時可考慮全身激素、免疫抑制劑和（或）生物制劑治療。
另外治療難點還包括重度UC糖皮質激素抵抗，以及糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑無效或出現(xiàn)并發(fā)癥，這里不做詳細闡述。
總的來說，對UC的治療應從3個方面考慮：
1. 疾病認識：患者要認識到UC是不可根治的，需要長期控制。
2. 藥物認識：患者要堅持服藥，不可自行停用5-ASA，此外密切監(jiān)測藥物的副作用，警惕機會感染。
3. 手術認識：患者不應逃避拖延手術。
報告的最后，錢教授強調(diào)，UC的治療仍任重道遠，需要廣大科研工作者及醫(yī)生增強對該病的認識，以盡早實現(xiàn)精準治療。
參考文獻：
1. Ford AC, Achkar JP et,al. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis.Am J Gastroenterol. 2011;106(4):601-16.
2. Hussain FN, Ajjan RA et,al Riley SA.Dose loading with delayed-release mesalazine: a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters.Br J Clin Pharmacol. 2000 ;49(4):323-30.
3. Safdi M1, DeMicco M et,al.A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis.Am J Gastroenterol. 1997;92(10):1867-71.
4. Ng SC, Shi HY et,al.Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies.Lancet. 2018;390(10114):2769-2778.
本文根據(jù)錢家鳴教授在“2019齊魯消化疾病及消化內(nèi)鏡高峰論壇”上的專題報告視頻整理。
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