2023年8月22日，中南大學(xué)王建新教授團(tuán)隊(duì)在Bioinformatics上發(fā)表文章MSDRP: a deep learning model based on multisource data for predicting drug response。

作者提出了一個(gè)深度學(xué)習(xí)框架MSDRP（a deep learning model based on multisource data for predicting drug response），集成多源數(shù)據(jù)用于藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)。MSDRP使用交互模塊捕獲藥物與細(xì)胞系之間的相互作用，并通過(guò)相似網(wǎng)絡(luò)融合算法整合藥物與生物實(shí)體之間的多種關(guān)聯(lián)和相互作用，在所有實(shí)驗(yàn)的所有性能指標(biāo)中都優(yōu)于一些最先進(jìn)的模型。

背景

藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)有望幫助醫(yī)生為患者制定個(gè)性化的治療方案。近年來(lái)，人們提出了幾種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的計(jì)算模型來(lái)預(yù)測(cè)體外藥物反應(yīng)。然而，這些方法中的大多數(shù)基于單一藥物描述 (例如藥物結(jié)構(gòu)) 捕獲藥物特征，而沒(méi)有考慮藥物與生物實(shí)體之間的關(guān)系 (例如靶點(diǎn)、疾病和副作用)。此外，這些方法大多分別收集藥物和細(xì)胞系的特征，而沒(méi)有考慮藥物和細(xì)胞系之間的成對(duì)相互作用。

方法

本文將藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)任務(wù)建模為一個(gè)回歸問(wèn)題，預(yù)測(cè)目標(biāo)是IC50值?；鶞?zhǔn)數(shù)據(jù)集中的樣本總數(shù)為82833，其中包括170種藥物和580種細(xì)胞系。此外，為了發(fā)現(xiàn)新藥 (所有相關(guān)細(xì)胞系未知) 對(duì)細(xì)胞系的敏感性，作者收集了一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集來(lái)測(cè)試模型。獨(dú)立測(cè)試集中有763個(gè)樣本，包括12種藥物和138個(gè)細(xì)胞系。

作者在CCLE數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取細(xì)胞系的多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了4個(gè)細(xì)胞系特征矩陣，包括3個(gè)基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的組學(xué)矩陣和一個(gè)基于已知藥物與細(xì)胞系之間IC50值的Chebyshev距離計(jì)算的相似性矩陣。在特征矩陣中，一行表示細(xì)胞系的特征向量。更具體地說(shuō)，首先收集了基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中細(xì)胞系的三種組學(xué)數(shù)據(jù)，包括基因表達(dá)、體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)變異。然后，從COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得706個(gè)癌癥相關(guān)基因。最后，構(gòu)建了三個(gè)組學(xué)矩陣來(lái)表示這些細(xì)胞系中與706個(gè)基因相關(guān)的多組學(xué)數(shù)據(jù)。此外，基于已知的藥物與細(xì)胞系之間的IC50值，構(gòu)建了細(xì)胞系-藥物IC50值矩陣。通過(guò)Chebyshev距離計(jì)算得到細(xì)胞系相似性矩陣。

為了獲得豐富的藥物特征，作者收集了藥物的SMILES序列、已知藥物-藥物關(guān)聯(lián)、已知藥物-靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)、已知藥物-疾病關(guān)聯(lián)、已知藥物-microRNA關(guān)聯(lián)和已知藥物不良反應(yīng)(ADR)關(guān)聯(lián)?；谶@些藥物多源數(shù)據(jù)和已知的藥物與細(xì)胞系之間的IC₅₀值，構(gòu)建了12個(gè)藥物矩陣。首先，基于分子指紋構(gòu)建了6個(gè)分子指紋矩陣，本文計(jì)算了6種藥物分子指紋圖譜，包括擴(kuò)展連接指紋圖譜(ECFP)、PubChem子結(jié)構(gòu)指紋圖譜(PSFP)、Daylight指紋圖譜(DFP)、RDKit 2D歸一化指紋圖譜(RDKFP)、可解釋子結(jié)構(gòu)分區(qū)指紋圖譜(ESPFP)和擴(kuò)展約簡(jiǎn)圖指紋圖譜(ERGFP)。這些矩陣的行維分別為1024、881、2048、200、2586和315。然后，基于藥物與生物實(shí)體之間的關(guān)聯(lián)/相互作用，構(gòu)建了6個(gè)關(guān)聯(lián)矩陣（即以上提到的五種關(guān)聯(lián)，加上藥物和細(xì)胞系的關(guān)聯(lián)），這些矩陣中的行維分別為n、822、5181、636、4693和m，其中n為藥物的數(shù)量，m為細(xì)胞系的數(shù)量。

基于6個(gè)分子指紋矩陣和6個(gè)藥物關(guān)聯(lián)矩陣，通過(guò)切比雪夫距離計(jì)算出12個(gè)n×n維數(shù)的藥物相似矩陣。此外，為了有效整合來(lái)自多個(gè)生物數(shù)據(jù)源的相似信息，使用相似性網(wǎng)絡(luò)融合 (SNF) 算法將12個(gè)藥物相似矩陣融合為一個(gè)n×n維數(shù)的融合相似矩陣。在每個(gè)相似矩陣或融合矩陣中，每一行表示一種藥物的相似向量，第i行和第j列的值表示d_i和d_j之間的相似度。

藥物之間的相互作用模式是預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的重要信息，可從STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)中收集藥物-藥物聯(lián)合評(píng)分。首先，使用PubChem化合物id來(lái)映射STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)中的化合物id，該數(shù)據(jù)庫(kù)提供了大量已知和預(yù)測(cè)的化合物之間的相互作用。然后，從STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)中收集藥物之間的綜合評(píng)分。由于STITCH的化學(xué)-化學(xué)組合評(píng)分范圍為1-1000，將評(píng)分除以1000，以確保藥物的相似度值在0-1之間。最后，構(gòu)造矩陣來(lái)表示成對(duì)藥物之間的組合得分，如果藥物-藥物組合得分已知。矩陣中對(duì)應(yīng)的值為組合分?jǐn)?shù)除以1000，否則設(shè)為0。

已知的藥物-靶標(biāo)相互作用從DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)和DGIdb數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。首先，通過(guò)PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)找到藥物的id。然后，使用PubChem id對(duì)DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物進(jìn)行映射，獲得已知的藥物與靶標(biāo)之間的相互作用。此外，從DGIdb數(shù)據(jù)庫(kù)中下載已知的藥物-靶標(biāo)相互作用，并使用藥物名稱來(lái)繪制藥物圖。經(jīng)過(guò)篩選和整合，有822個(gè)靶點(diǎn)與基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集的藥物有相互作用。構(gòu)造矩陣來(lái)表示基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集和822個(gè)靶點(diǎn)中已知的藥物相互作用。如果藥物與靶標(biāo)相互作用，則矩陣對(duì)應(yīng)的值設(shè)為1，否則設(shè)為0。

類似地，作者從CTDbase數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了已知的藥物-疾病關(guān)聯(lián)，從ncDR數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了已知的藥物-microRNA關(guān)聯(lián)，從SIDER和ADReCS數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了已知的藥物-ADR關(guān)聯(lián)，并使用基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中的藥物名稱來(lái)映射這些關(guān)聯(lián)。如果藥物與疾?。ɑ騧icroRNA，或ADR）相關(guān)，則矩陣的對(duì)應(yīng)值設(shè)為1，否則設(shè)為0。

接著，使用SNF算法將基于藥物SMILES序列計(jì)算的相似矩陣融合為融合相似矩陣，然后用它來(lái)填充基于藥物相關(guān)生物實(shí)體計(jì)算的相似矩陣。更具體地說(shuō)，首先，由于每個(gè)SMILES序列對(duì)應(yīng)一個(gè)獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此基于SMILES序列計(jì)算的相似矩陣密集完整，可以準(zhǔn)確地表示藥物結(jié)構(gòu)的特征。SNF算法可以利用數(shù)據(jù)的互補(bǔ)性，分別計(jì)算和融合從每種類型的數(shù)據(jù)中獲得的相似網(wǎng)絡(luò)。

以藥物-細(xì)胞系對(duì)（d_i-c_j）為例。對(duì)于藥物d_i，提取每個(gè)相似矩陣和融合矩陣的第i行，分別生成12個(gè)特征向量。同樣，對(duì)于細(xì)胞系c_j，提取每個(gè)特征矩陣的第j行，生成4個(gè)細(xì)胞系特征向量。接著，MSDRP模型可以描述為四個(gè)步驟(如圖1): (1)將di的12個(gè)相似向量和c_j的4個(gè)特征向量投影到同一維的向量空間中；(2)通過(guò)交互模塊捕獲d_i和c_j交互嵌入；(3)通過(guò)MLP_Fused模塊、MLP_Drug模塊和MLP_Cell模塊提取d_i和c_j的表示；(4)對(duì)d_i-c_j的高階相關(guān)嵌入、d_i的嵌入和c_j的嵌入進(jìn)行融合，然后送入預(yù)測(cè)模塊進(jìn)行IC50值的預(yù)測(cè)。

圖1 MSDRP結(jié)構(gòu)圖

在步驟1中，對(duì)于d_i的12個(gè)相似性向量，設(shè)計(jì)了12個(gè)變換矩陣，其中隱含維度設(shè)為128。同樣，對(duì)于c_j的特征向量，設(shè)計(jì)了4個(gè)變換矩陣。

在步驟2中，設(shè)計(jì)了一個(gè)交互模塊，包括外積和內(nèi)積單元，以捕獲d_i和c_j之間的細(xì)粒度和粗粒度交互。在外積單元中，首先在變換后的d_i向量和變換后的c_j向量之間進(jìn)行外積運(yùn)算?？梢缘玫?8個(gè)(12×4)不同的外部相互作用圖來(lái)表示d_i-c_j。然后利用CNN網(wǎng)絡(luò)從多個(gè)外部交互圖中學(xué)習(xí)外部交互嵌入。CNN網(wǎng)絡(luò)由兩個(gè)殘差塊和一個(gè)CNN層組成，可以有效地利用d_i和c_j交互的局部特征。最后，使用最大池化層從提取的交互嵌入中捕獲全局信息。在內(nèi)積單元中，首先進(jìn)行內(nèi)積運(yùn)算，然后利用MLP_Inner模塊（全連接層）學(xué)習(xí)嵌入。

在步驟3中，使用三個(gè)類似的MLP模塊來(lái)捕獲d_i和c_j的嵌入。首先使用MLP_Fused模塊和MLP_Drug模塊分別從融合向量和變換向量中聯(lián)合學(xué)習(xí)d_i的嵌入。然后，使用MLP_Cell模塊從變換后的向量中學(xué)習(xí)c_j的嵌入。MLP模塊中每層的激活函數(shù)為ReLU函數(shù)。

在步驟4中，將d_i-c_j的高階相關(guān)嵌入、d_i的嵌入和c_j的嵌入連接起來(lái)，然后將它們饋送到由四個(gè)完全連接層組成的預(yù)測(cè)模塊中，以產(chǎn)生d_i和c_j之間的最終預(yù)測(cè)IC50值。

結(jié)果

作者將MSDRP與一些具有代表性的方法進(jìn)行了比較。表1列出了在整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程中測(cè)試集的RMSE，MAE值和相關(guān)系數(shù)。MSDRP具有最低的RMSE和MAE，以及最高的相關(guān)系數(shù)，在三個(gè)指標(biāo)上均超越了現(xiàn)有方法。

表1 與其他方法對(duì)比

作者設(shè)計(jì)了模型消融實(shí)驗(yàn)，研究了對(duì)MSDRP貢獻(xiàn)最大的藥物特征和細(xì)胞系特征。依次刪除一個(gè)藥物或細(xì)胞系特征，使用剩下的11個(gè)藥物特征或3個(gè)細(xì)胞系特征來(lái)表示藥物或細(xì)胞系的特征，然后重建一個(gè)MSDRP。得到了基于不同數(shù)據(jù)源組合的16個(gè)MSDRP模型。表2顯示了去除一個(gè)藥物特征后的性能。表3顯示了去除一個(gè)細(xì)胞系特征后的性能。對(duì)比表1與表2，表3，可見(jiàn)去除任何一個(gè)數(shù)據(jù)源的特征均會(huì)使性能降低，MSDRP主要優(yōu)點(diǎn)是使用來(lái)自多個(gè)數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)。

表2 藥物特征消融實(shí)驗(yàn)

表3 細(xì)胞系特征消融實(shí)驗(yàn)

作者還進(jìn)行了案例分析，從數(shù)據(jù)集中選擇急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)細(xì)胞系共10個(gè)，然后從基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中刪除與這些細(xì)胞系相關(guān)的藥物反應(yīng)，并使用剩余的藥物反應(yīng)作為訓(xùn)練集。MSDRP預(yù)測(cè)了170種藥物與這些細(xì)胞系之間的IC50值，并繪制了圖2。如圖所示，MSDRP發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷（Cytarabine）等9種藥物對(duì)這些AML細(xì)胞系敏感（具有較低的IC50值），并且一些生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明上述9種藥物可以在AML中發(fā)揮治療作用，這表明MSDRP可以作為預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的有力工具。

圖2 案例分析

總結(jié)

在本文中，作者開(kāi)發(fā)了一種新的深度學(xué)習(xí)方法，整合藥物和細(xì)胞系的多源數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)。MSDRP引入交互模塊和SNF算法來(lái)整合多源藥物和細(xì)胞系異構(gòu)數(shù)據(jù)。與現(xiàn)有方法相比，MSDRP在藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)任務(wù)上表現(xiàn)更好。

然而，MSDRP也具有一些局限性。首先，已知藥物與生物實(shí)體之間的關(guān)聯(lián)或相互作用是不完整的，導(dǎo)致關(guān)聯(lián)矩陣稀疏。其次，樣本數(shù)量對(duì)模型訓(xùn)練至關(guān)重要，但收集大量已知藥物和細(xì)胞系之間的IC50值是困難的。此外，由于藥物是由分子組成的，因此能夠通過(guò)圖來(lái)表示藥物是更理想的情況。

未來(lái)，作者將進(jìn)一步收集與藥物相關(guān)的數(shù)據(jù)，并考慮使用GNN來(lái)捕獲藥物的圖級(jí)表示。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhao et al. MSDRP: a deep learning model based on multisource data for predicting drug response. Bioinformatics. 2023

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