研究發(fā)現(xiàn)SND1的高表達(dá)和擴(kuò)增與膠質(zhì)瘤預(yù)后有關(guān)，SND1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增值和侵襲主要是通過調(diào)控RHOA等細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)來介導(dǎo)。該研究結(jié)果發(fā)表在國際著名期刊Neuro-oncology上。
——摘自文章章節(jié)
長按二維碼或點(diǎn)擊“閱讀原文”查看原文 【Ref:Neuro Oncol. 2019 Feb 12. pii: 5316233. doi: 10.1093/neuonc/noz038.】
研究背景
膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。 高級別膠質(zhì)瘤，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），惡性程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和致死率都非常高，而低級別膠質(zhì)瘤，尤其是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的預(yù)后效果好。不同級別的膠質(zhì)瘤亞型預(yù)后情況相差較大，傳統(tǒng)的組織病理分型缺乏對膠質(zhì)瘤預(yù)后的綜合評估。膠質(zhì)瘤的診斷如今已經(jīng)進(jìn)入了分子診斷時(shí)代，因此探索和研發(fā)新的膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物顯得尤為重要。
金黃色葡萄球菌核酸酶結(jié)構(gòu)域1（SND1）在很多腫瘤中都存在著高表達(dá)。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和肝癌中SND1主要通過促進(jìn)RNA沉默復(fù)合體的功能來調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展。有研究表明SND1可能與腫瘤細(xì)胞忍耐放療有關(guān)，此外，SND1還能通過Smurf1和Smad信號通路來加速乳腺癌的轉(zhuǎn)移。然而，高表達(dá)的SND1在膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)和病理機(jī)理還不是很清楚。
最近天津醫(yī)科大學(xué)總院于士柱主任團(tuán)隊(duì)開展了SND1高表達(dá)和擴(kuò)增在膠質(zhì)瘤中的機(jī)理研究。該研究發(fā)現(xiàn)SND1的高表達(dá)和擴(kuò)增與膠質(zhì)瘤預(yù)后有關(guān)，SND1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增值和侵襲主要是通過調(diào)控RHOA等細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)來介導(dǎo)。該研究結(jié)果發(fā)表在國際著名期刊Neuro-oncology上。
研究方法
該研究首先在187例膠質(zhì)瘤患者組織中通過免疫組化的方法對SND1，RHOA和MK167進(jìn)行分析，接著用卡普蘭-梅爾估計(jì)量方法評估這三個(gè)分子標(biāo)志物與患者預(yù)后的關(guān)系。研究還應(yīng)用了基因功能分類（Gene Ontology）、染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)、凝膠遷移(EMSA)和染色體構(gòu)象捕獲(3C)技術(shù)去鑒定由于SND1基因而激活的靶基因。此外，作者還運(yùn)用了MTT法、軟瓊脂集落形成、細(xì)胞遷移侵襲技術(shù)和原位植入術(shù)等方法來研究SND1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增值和侵襲過程中起到的功能。
研究結(jié)果
該研究發(fā)現(xiàn)SND1和RHOA是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差的兩項(xiàng)分子標(biāo)志物。SND1基因的敲低能顯著的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。機(jī)理方面，該研究發(fā)現(xiàn)SND1通過表觀調(diào)節(jié)染色質(zhì)拓?fù)浠プ骷せ钕掠位騌HOA的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)展。而RHOA緊接著能夠調(diào)節(jié)CCND1，CCNE1，CDK4，和CDKN1B的表達(dá)和加速膠質(zhì)瘤細(xì)胞從G1/S期的轉(zhuǎn)化。
結(jié)論
該研究首次報(bào)道了SND1在膠質(zhì)瘤中作為預(yù)后相關(guān)的因子和新的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)因子。SND1能夠招募GCN5到RHOA啟動子區(qū)域介導(dǎo)組蛋白乙?；腿旧w結(jié)構(gòu)重塑，從而直接促進(jìn)了RHOA基因的表達(dá)。SND1/GCN5/RHOA調(diào)控軸進(jìn)一步激起了CDK信號通路從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。該研究為膠質(zhì)瘤的預(yù)后診斷和以SND1為靶點(diǎn)的靶向治療研究提供可靠的理論參考。
