編譯：Dr.Peng
來源：腫瘤資訊
有效的HER2檢測對于HER2陽性胃癌患者的一線化療方案的選擇至關重要。盡管乳腺癌HER2是常規(guī)檢測指標，但是對于胃癌，僅僅是在臨床醫(yī)生要求時進行檢測。多學科德國專家組（病理學家及臨床醫(yī)師）以胃癌HER2檢測的挑戰(zhàn)為契機，探討HER2檢測在臨床實踐中的重要性并解決存在的問題。本文的建議是所有參與者一致推薦的，并反映了他們的觀點及在該領域的長期經(jīng)驗。
有效的HER2檢測對進展期胃癌患者的最佳護理及正確使用一線化療方案至關重要。正確的診斷HER2狀態(tài)的前提條件是樣品的可用性及質量，高質量的組織病理學診斷及病理學家與臨床醫(yī)師的密切溝通。盡管目前所有乳腺癌患者常規(guī)檢測HER2表達情況，但是在胃癌患者中尚未普及，盡在臨床醫(yī)師要求時才進行檢測。一個可能的原因是由于曲妥珠單抗僅被批準用于晚期或轉移性胃癌，而乳腺癌的適應癥包括早期HER2陽性的病人。因此HER2檢測僅僅與晚期或轉移性胃癌患者治療決策的制定相關。另一個原因是測試樣本數(shù)量較少，因此胃癌HER2檢測的經(jīng)驗不如乳腺癌充足。期待通過胃腸癌腫瘤中心及診所的建立，HER2檢測將會如指南推薦一樣成為所有胃癌患者的常規(guī)檢測標準。一德國專家組將胃癌HER2檢測挑戰(zhàn)視作解決HER2檢測在臨床實際應用中的重要問題。
1.哪類胃癌患者需要檢測HER2？
晚期胃癌患者推薦即刻進行HER2表達檢測。從原則上來說，最好所有胃及胃食管交界腺癌在進行組織診斷的同時進行HER2檢測，但是成本及HER2檢測與治療的相關性仍存在爭議。
背景/理由
在絕大部分的案例中，晚期，轉移性或不可手術切除的胃癌是一種快速進展的疾病。根據(jù)部位及組織亞型，大約7-34%胃癌患者HER2過表達，且HER2過表達是曲妥珠單抗治療療效的預測因素。曲妥珠單抗在HER2過表達的轉移性胃癌患者中的使用可提高其生存獲益。因此，根據(jù)德國S3指南，HER2表達情況應該在使用曲妥珠單抗進行姑息性腫瘤治療之前檢測。圖1所示，目前推薦先使用IHC檢測HER2過表達，對于IHC（2+）的患者使用ISH進一步檢測HER2基因的擴增情況。多種ISH檢測技術使用不同的標記探針如FISH、SISH及CISH來檢測HER2表達。盡管FISH是最常用的檢測技術，但是其他的ISH技術在近期開始被接受。當選擇ISH檢測方法時，S/CISH較FISH略為優(yōu)越，主要在于其可根據(jù)組織結構的不同進行不同的評估。
曲妥珠單抗治療胃癌的III期臨床試驗（ToGA）提示其對于可顯著提高患者的生存獲益，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-Fu+順鉑被批準用于HER2陽性轉移性胃腺癌或食管胃交界腺癌的治療。該臨床獲益的人群主要是HER2蛋白高表達的患者（IHC 3+或者IHC2+同時FISH陽性）。
表1的計分系統(tǒng)是被推介同于評估胃癌IHC染色模式。如果每個腫瘤細胞中的HER2基因拷貝數(shù)/染色體16的基因拷貝數(shù)比值≥2則被認為HER擴增陽性。在胃癌中，HER2/CFP17比值是決定性因素，但是根據(jù)乳腺癌最新指南，對于基因數(shù)更高（≥6）及陰性比值（＜2 的腫瘤也應該認為HER2陽性。
為了更好的為胃癌患者制定治療方案，專家一致贊同即時、快速及高質量的組織病理學檢測HER2狀態(tài)。HER2檢測標本可以為內鏡活檢或者手術切除標本。HER的表達情況不僅與靶向治療相關，也與最佳化療方案的制定相關，如果在HER2檢測結果之前即進行化療，可能后續(xù)會面臨治療方案的調整。
考慮到費用與治療相關性兩個因素，早期檢測HER2狀態(tài)的建議如下：
（a）所有胃及胃食管交界處腺癌的HER2檢測的理想情況是在診斷開始的同時進行檢測。HER2檢測也可能是在臨床醫(yī)生要求時進行，但需要保證某些條件的滿足。除了臨床試驗之外，只有HER2陽性的轉移性胃癌患者推介一線使用曲妥珠單抗。
（b）在進行組織病理學檢測時，病理學家應該推薦臨床醫(yī)師選擇最開始HER2檢測。
（c）當進行最開始HER2檢測時，病理學家應該先進行IHC檢測。對于不能確定的病例（IHC 2+），使用ISH進行HER2擴增狀態(tài)的評估。
2.樣本質量及數(shù)量，及其對HER2檢測的影響
來源于腫瘤組織的5個不同部位的活檢組織是檢測的最少數(shù)量。如果用于進行HER2檢測的活檢數(shù)量不足或不確定的病例（IHC 2+，未進行分析或ISH結果處于臨界狀態(tài)），需要進行重新活檢。同樣，當樣本質量不能滿足有效的HER2檢測，也需要進行重新活檢。對于不確定的病例，其他組織來源的腫瘤也可以進行HER2檢測，如轉移灶。為了明確IHC 2+的病例的HER2狀態(tài)，至少需要50個腫瘤細胞來進行ISH檢測。對于原發(fā)灶HER2陰性的患者選擇后續(xù)藥物治療，需要在進行腫瘤或建議明確目前腫瘤HER2表達狀態(tài)，轉移灶也同樣可以用于檢測。
3.腫瘤組織塊的可行性評論
從原則上來說，所有的臨床醫(yī)生有責任對負責患者后續(xù)治療的醫(yī)生提供需要的文件/結果及組織病理樣本（蠟塊）。因此，所有的病理學家有責任在臨床醫(yī)生要求檢測HER2狀態(tài)已制定治療決策時提供腫瘤蠟塊。一些國家有具體的航運支付規(guī)則。需要的樣本應該盡快運送進行檢測，如1-2天之內。需要考慮到樣本的非可用性會使得患者會被要求再次進行胃內鏡或活檢，從而增加醫(yī)療的負擔及花費。
4.臨床醫(yī)生對于HER2檢測及制定治療計劃的具體考慮
臨床醫(yī)生應該在制定轉移性胃癌一線治療方案之前要求進行HER2檢測。如果臨床醫(yī)生未要求進行HER2檢測，病理學家應該向臨床醫(yī)生確認是否需要檢測。HER2的檢測應該確保質量，為保證這一要求，樣本送到定期及成功參與多個實驗室胃癌HER2檢測質量保證計劃的病理實驗室進行檢測。
5.HER2檢測的假陽性及假陰性：原因及解決方案
當活檢及手術標本的檢測結果不一致時，如果一個樣本為HER2陽性，該腫瘤就應該仍認定為HER2陽性。
手術標本及內經(jīng)活檢的標本的均可進行HER2表達水平的評估。胃癌IHC染色的評分系統(tǒng)在兩種樣本中均適用，但是對活檢及手術標本HER2狀態(tài)分類的標準不同，見表1。胃癌腫瘤具有高度異質性，因此HER2陽性的病例中大約30%為局灶性HER2過表達，從而導致差異性結果的出現(xiàn)。
6.胃癌HER2檢測的質控
胃癌HER2過表達或HER2基因擴增的檢測應該在特定的實驗室進行，該實驗室必須由受過訓練的人員管理，從而保證檢測流程的可信性。有充足的經(jīng)驗進行胃癌組織病理學評估是非常重要的，因為乳腺癌與胃癌在評估HER2檢測結果方面存在很大的差異。特別是，由于瘤內的高度異質性及胃癌特殊染色方法，因此胃癌的免疫組化特征存在差異。因此在ToGA研究開始前建立的專門應用于胃癌HER2檢測的標準必須嚴格遵守。
在一些國家中提供質控措施。QuiP?提供德國病理實驗室機會能夠參加實驗室間對比，作為腫瘤診斷外部質量保證的一部分。除了實驗室間對比，病理實驗室可能使用漢諾威醫(yī)學院HER2-MONITOR作為內部質控工具。基于24個評估機構及3056份HER2監(jiān)測記錄文件，平均HER2陽性率為20.24±8.88%。
專家建議病理機構應該常規(guī)（至少2年/次）參加實驗室間胃癌HER2檢測的對比。而臨床醫(yī)師在提交檢測樣本是應該明確病理機構是否具備上述條件。
責任編輯：腫瘤資訊—宋小編
參考文獻
Lordick F, Al-Batran SE, Dietel M, et al. HER2 testing in gastric cancer: results of a German expert meeting. J Cancer Res Clin Oncol. 2017 Mar 11.
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