針刺與艾司唑侖對慢性失眠患者情景記憶及睡眠結(jié)構(gòu)的影響：隨機(jī)對照研究
馮 慧1，劉 義2*，徐 虹1，劉肄輝1，陳廣烈2，劉文娟2
(1杭州市紅十字會醫(yī)院中醫(yī)科，浙江杭州310003;
2杭州市第七人民醫(yī)院心身科，浙江杭州310013)
失眠是睡眠障礙中最為常見的類型，1/3成年人群存在失眠癥狀，其中10%~15%的個體有日間功能損害，6%~10%的個體符合失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。失眠的基本特征表現(xiàn)為入睡困難或睡眠維持困難所致的對睡眠數(shù)量或質(zhì)量的不滿意，并伴有臨床意義的社交、職業(yè)或其他重要領(lǐng)域的功能損害。失眠對認(rèn)知功能領(lǐng)域的影響越來越受到關(guān)注，研究表明，失眠會引起注意力、記憶力、警覺性等認(rèn)知功能受損，進(jìn)而引發(fā)學(xué)習(xí)工作效率下降、交通事故多發(fā)等。所以，治療失眠不應(yīng)僅停留在改善臨床癥狀，調(diào)整失眠患者認(rèn)知功能及睡眠結(jié)構(gòu)成為研究關(guān)注的重點(diǎn)。本研究采用失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(insomnia severity index，ISI)、聽覺詞語記憶測驗(yàn)(auditory verbal memory test，AVMT)及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測評估方法，比較針刺與艾司唑侖對慢性失眠(chronic insomnia disorder，CID) 患者睡眠質(zhì)量、情景記憶及睡眠結(jié)構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)告 如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
于2016年10月至2017年12月在杭州市第七人民醫(yī)院睡眠障礙門診收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者140例。采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，將樣本量140及組數(shù)3輸入SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件中，隨后產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字及分組數(shù)，制作隨機(jī)數(shù)字卡，裝入依次編號、不透光、密封的信封中，信封的編號和數(shù)字卡上的序號相一致，按患者進(jìn)入研究的順序，依照信封編號拆封取卡，嚴(yán)格按照卡片序號分組，分為經(jīng)穴組(46例)、非經(jīng)非穴組(47例)和藥物組(47例)。本研究經(jīng)過杭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2016002-1)，試驗(yàn)已在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR1900027100)，研究對象均簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
①符合美國睡眠醫(yī)學(xué)會《睡眠障礙國際分類》關(guān)于慢性失眠(CID)診斷;②年齡18～65歲;③受教育年限≥9年;④ISI評分≥8分。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)
①繼發(fā)性失眠，包括精神疾病、軀體疾病、藥物或物質(zhì)依賴、其他睡眠障礙相關(guān)性失眠等;②9條目患者健康問卷(PHQ-9)評分≥10分，7項(xiàng)廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)評分≥10分;③4周內(nèi)服用過苯二氮類受體激動劑、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑等助眠藥物;④針刺或藥物治療不能耐受;⑤孕期或哺乳期;⑥呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h或周期性腿動指數(shù)(PLMI)≥15次/h。
2 治療方法
2.1 經(jīng)穴組
在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，根據(jù)《針灸學(xué)》中“不寐”治療的主穴，取穴：百會、神門、三陰交、照海、申脈。操作：患者取仰臥位，75%乙醇常規(guī)消毒，選用0.30 mm×40 mm一次性針灸針，百會向后平刺10～20 mm，神門直刺5～10 mm，三陰交直刺20～25 mm，上述穴位得氣后施捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法;照海直刺10～20 mm，得氣后施提插補(bǔ)法;申脈直刺10～20 mm，得氣后施提插瀉法。留針30 min，每日1次，連續(xù)治療5 d后休息2 d，共治療4周。由1位具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的針灸?？漆t(yī)生進(jìn)行針刺操作。
2.2 非經(jīng)非穴組
在經(jīng)穴組5個穴位旁開非經(jīng)脈循行、非穴位分布處選擇相應(yīng)部位。非經(jīng)非穴點(diǎn)1：百會前、右各旁開1寸連線中點(diǎn)處;非經(jīng)非穴點(diǎn)2：神門與大陵連線中點(diǎn)處;非經(jīng)非穴點(diǎn)3：三陰交水平向后與交信連線中點(diǎn);非經(jīng)非穴點(diǎn)4：照海與商丘連線中點(diǎn)處;非經(jīng)非穴點(diǎn)5：申脈與丘墟連線中點(diǎn)處。
操作：患者取仰臥位，75%乙醇常規(guī)消毒，選用0.30 mm×40 mm一次性針灸針，非經(jīng)非穴點(diǎn)1向后平刺10～20 mm，非經(jīng)非穴點(diǎn)2直刺5～10 mm，非經(jīng)非穴點(diǎn)3直刺20～25 mm，均施捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法;非經(jīng)非穴點(diǎn)4直刺10～20 mm，施提插補(bǔ)法;非經(jīng)非穴點(diǎn)5直刺10～20 mm，施提插瀉法。治療周期及操作人員均與經(jīng)穴組相同。
2.3 藥物組
口服艾司唑侖片(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H4202155，1 mg)，起始劑量每晚1 mg，根據(jù)失眠嚴(yán)重程度調(diào)整劑量每晚1~2 mg，連續(xù)服用4周。
3 療效觀察
3.1 觀察指標(biāo)
(1)失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(ISI)評分：評估失眠嚴(yán)重程度，包括7個條目，每個條目評分范圍0～4分。0～7分：沒有臨床意義的失眠;8～14分：亞臨床失眠;15～21分：臨床失眠(中度);22～28分：臨床失眠(重度)。于治療前后分別由1位經(jīng)過培訓(xùn)的心理測量室工作人員統(tǒng)一評定。
(2)情景記憶相關(guān)指標(biāo)：采用聽覺詞語記憶測驗(yàn)(AVMT)評估情景記憶功能，包括即刻記憶、延遲回憶和延遲再認(rèn)等。①即刻記憶：檢查者讀出12個詞語，請受試者聽完后立即回憶，連續(xù)學(xué)習(xí)并回憶 3次，記錄前3次自由正確回憶的總數(shù)，滿分36分。②延遲記憶：隨后于非言詞測驗(yàn)間隔約5 min后，回憶剛才的12個詞語(即短延遲回憶)，滿分12分;于非言詞測驗(yàn)間隔約20 min后，對12個詞語進(jìn)行第5次回憶(即長延遲回憶)，滿分12分。③延遲再認(rèn)：給以類別提示為線索作第6次回憶，最后，讀出 12個目標(biāo)詞語、12個干擾詞語，請受試者回答是否記憶過，滿分24分。每次回憶時，耗時不超過1 min，正確回憶1次計(jì)1分，錯誤回憶不計(jì)分。于治療前 后分別由1位經(jīng)過培訓(xùn)的心理測量室工作人員統(tǒng)一評定。
(3)睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)：采用Compumedics Grael 多導(dǎo)睡眠記錄儀(澳大利亞Compumedics公司)進(jìn)行多導(dǎo)聯(lián)睡眠(PSG)監(jiān)測，連續(xù)監(jiān)測兩夜，第一夜監(jiān)測用于排除首夜效應(yīng)或發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停或周期性肢體運(yùn)動障礙等;第二夜監(jiān)測用于采集睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)，包括總睡眠時間(total sleep time，TST)、睡眠潛伏期(sleep onset latency，SOL)、入睡后清醒時間(wake after sleep onset，WASO)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)，非快速眼動1、2、 3期(non-rapid eye movement period 1、2、3，N1、N2、N3)和快速眼動期(rapid eye movement period，REM)時間占TST的百分比。由1位睡眠實(shí)驗(yàn)室工作人員按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會《睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊——規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范(2.3版)》[11]人工判讀后自動計(jì)算出有關(guān)數(shù)據(jù)。于治療前后行PSG監(jiān)測。
3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
運(yùn)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，多組間統(tǒng)計(jì)資料采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3.3 治療結(jié)果
(1)各組患者一般資料比較
經(jīng)穴組納入46例，因血腫退出1例;非經(jīng)非穴組納入47例，因血腫、暈針退出2例;藥物組納入47例，因頭痛、嗜睡退出2例。各組實(shí)際分別納入45例。各組患者性別、年齡、病程、受教育年限一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。
(2)各組患者治療前后ISI評分比較
各組患者治療前ISI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，經(jīng)穴組、藥物組ISI評分明顯降低(P<0.01);經(jīng)穴組ISI評分低于藥物組、非經(jīng)非穴組(P<0.01)，藥物組低于非經(jīng)非穴組(P<0.01)。見表2。
(3)各組患者治療前后AVMT評分比較
各組患者治療前AVMT中即刻記憶、短延遲回憶、長延遲回憶及延遲再認(rèn)方面評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，經(jīng)穴組、藥物組即刻記憶、短延遲回憶、長延遲回憶、延遲再認(rèn)各項(xiàng)評分均升高(P<0.01，P<0.05);且經(jīng)穴組均高于藥物組與非經(jīng)非穴組(P<0.01，P<0.05)，藥物組即刻記憶、延遲再認(rèn)評分高于非經(jīng)非穴組(P<0.01)。見表3。
(4)各組患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較
各組患者治療前睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)(TST、SOL、WASO、SE以及N1%、N2%、N3%、REM%)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，經(jīng)穴組、藥物組SOL、WASO及N1%值降低(P<0.01)，TST、SE及N3%、REM%值升高(P<0.01，P<0.05)，經(jīng)穴組N2%值亦降低(P<0.01)。治療后，經(jīng)穴組N1%、N2%值低于藥物組(P<0.01)，N3%、REM%值高于藥物組(P<0.01);治療后，經(jīng)穴組TST、SE、N3%、REM%值高于非經(jīng)非穴組(P<0.01)，SOL、WASO、N1%、N2%值低于非經(jīng)非穴組(P<0.01);藥物組TST、SE、N3%值高于非經(jīng)非穴組(P<0.01，P<0.05)，SOL、WASO、N1%值低于非經(jīng)非穴組(P<0.01)。見表4。
4 討論
本研究結(jié)果顯示，針刺與艾司唑侖均能改善慢性失眠(CID)患者的主觀睡眠質(zhì)量、提高情景記憶功能，并調(diào)節(jié)其睡眠結(jié)構(gòu)。針刺改善CID患者失眠程度、情景記憶功能的療效優(yōu)于艾司唑侖，可能與艾司唑侖存在日間殘留鎮(zhèn)靜作用、針刺有利于睡眠結(jié)構(gòu)比例協(xié)調(diào)有關(guān)，而兩者治療結(jié)束后睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能及睡眠結(jié)構(gòu)變化仍需進(jìn)一步隨訪觀察。
目前CID治療包括心理治療、藥物治療以及中醫(yī)治療等。心理治療主要是失眠的認(rèn)知行為治療(CBT-I)，雖然是失眠的一線治療方法，但對醫(yī)師、患者都有不同程度要求，且存在過程復(fù)雜、耗時較長、費(fèi)用較高等缺陷，很難普遍推廣。藥物治療包括多種助眠藥物，其中苯二氮類藥物(BZDs)治療失眠使用最為普遍，BZDs是γ-氨基丁酸(GABA)受體的激動劑，通過與GABA-A配體-門控氯離子通道復(fù)合體的苯二氮類受體結(jié)合，增加GABA介導(dǎo)的氯離子通道的開放頻率，促進(jìn)氯離子內(nèi)流，增強(qiáng)GABA對睡眠中樞的抑制作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)，助眠療效確切，但其次日殘留鎮(zhèn)靜作用可影響患者日間認(rèn)知功能，降低注意力、記憶力、警覺性等，影響患者學(xué)習(xí)記憶效率，增加交通事故風(fēng)險(xiǎn)。針刺治療失眠安全、有效，但單次就診時間較長。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺不僅能改善CID患者的夜間主觀睡眠質(zhì)量，而且有利于調(diào)節(jié)其睡眠結(jié)構(gòu)比例，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能，尤其是記憶功能。關(guān)于針刺治療失眠的臨床研究較多，本研究具有以下特點(diǎn)。
首先，關(guān)注CID患者認(rèn)知功能改善情況。睡眠與認(rèn)知功能的關(guān)系越來越受到睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注，CID患者表現(xiàn)出注意力、記憶力、警覺性、執(zhí)行功能、反應(yīng)速度等多維度認(rèn)知功能的損害，其中學(xué)習(xí)記憶功能損害尤為顯著。失眠患者存在情景記憶、工作記憶、前瞻性記憶等不同程度功能損害，但對失眠患者治療后認(rèn)知功能改善效果的研究相對較少。研究表明，針刺可以改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，但對認(rèn)知功能方面的研究關(guān)注不足。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比艾司唑侖對認(rèn)知功能的影響，針刺改善AVMT中即刻記憶、短延遲回憶、長延遲回憶及延遲再認(rèn)功能的效果更佳。
其次，采用客觀指標(biāo)監(jiān)測睡眠結(jié)構(gòu)。失眠患者表現(xiàn)為SOL、WASO延長，TST縮短，SE降低，N1%、N2%升高，N3%、REM%降低。記憶功能與TST、睡眠連續(xù)性(即WASO)、N2中睡眠梭形波形態(tài)、N3%、REM%等因素密切相關(guān)，其中，充足的TST、良好的睡眠連續(xù)性能確保記憶的儲存、加工、鞏固與提取等過程的完整性;正常的N2中睡眠梭形波(11～16 Hz)、REM有利于記憶的儲存、加工;N3(0.5～2 Hz)為慢波活動，與記憶的儲存、提取密切相關(guān)。多數(shù)針刺研究采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、ISI評分來評估失眠患者的主觀睡眠質(zhì)量改善情況，而采用睡眠結(jié)構(gòu)、腦電頻譜等客觀指標(biāo)評估失眠患者睡眠質(zhì)量的研究較少。本研究通過治療前后PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，針刺較艾司唑侖更能調(diào)節(jié)CID患者睡眠結(jié)構(gòu)比例，可以增加深睡眠、REM睡眠，減少淺睡眠，進(jìn)而改善其記憶功能。
此外，排除治療安慰效應(yīng)。研究顯示，針刺具有短期改善失眠患者睡眠質(zhì)量的作用，失眠屬于心理生理性疾病，另有研究顯示，安慰劑可能可以改善失眠患者睡眠主觀感受。本研究設(shè)立非經(jīng)非穴組，針刺特定穴位旁非經(jīng)非穴點(diǎn)，治療4周后，非經(jīng)非穴組CID患者主客觀睡眠指標(biāo)無明顯改善，說明針刺特定穴位具有治療失眠、改善記憶可靠的臨床療效。
本研究所選腧穴，百會為督脈穴，督脈入絡(luò)腦，可調(diào)神安神、清利頭目;神門為心經(jīng)之原穴，可寧心安神;三陰交為肝、脾、腎經(jīng)的交會穴，可益氣、養(yǎng)血、安神;照海通于陰蹺脈，申脈通于陽蹺脈，可調(diào)和陰陽。諸穴合用，共奏調(diào)和陰陽、安神助眠之效。
綜上，本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)，初步驗(yàn)證了針刺較艾司唑侖能夠更好地改善CID患者的睡眠質(zhì)量、情景記憶功能并使其睡眠結(jié)構(gòu)比例更協(xié)調(diào)。但仍有不足之處，下一步研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間、增加研究中心評估針刺治療失眠的短期、長期效果;采用多方面認(rèn)知評估工具觀察針刺對失眠患者記憶力、注意力、執(zhí)行功能等影響;從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)方面探索針刺多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)失眠的更深層的生物學(xué)機(jī)制。
(選自《中國針灸》雜志2020-7期)
