慢性失眠，表現(xiàn)為每周失眠3次以上，持續(xù)30天以上，比短期失眠更為復(fù)雜。嚴重慢性失眠可以持續(xù)1年以上，甚至最長會達數(shù)十年，而且期間還會不斷復(fù)發(fā)和緩解，給患者生活帶來了極大的影響。由于慢性失眠的持續(xù)癥狀，患者通常要長期服用安眠藥，但推薦安眠藥使用時長一般為2-4周，因此，很有必要進行長期藥效研究，驗證其有效性。
圖片來源：
https://www.health.harvard.edu/臨床實踐中，使用唑吡坦6個月表現(xiàn)出很好的安全性和療效。安慰劑對照研究表明，在推薦劑量下，沒有出現(xiàn)停藥，耐受，失眠反彈或次日殘留效應(yīng)。為了考察唑吡坦更長時間的治療效果，研究人員設(shè)計了一項雙盲，安慰劑對照研究中，通過PSG和主觀評估，觀察原發(fā)性失眠癥患者使用唑吡坦（10mg，60歲以上患者為5mg）8個月的療效。
試驗方法
受試者
受試者符合DSM-IV-TR定義的原發(fā)性失眠標準。所有受試者均簽署知情同意書，每月完成計劃活動后（每月診所訪問，實驗室睡眠研究和/或完成連續(xù)4周關(guān)于藥物使用的電話互動訪問）均會獲得經(jīng)濟補償。受試者必須健康和精神狀況良好，排除患有可能影響睡眠或唑吡坦藥物代謝疾病，以及使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的人群。同時有精神障礙，或藥物/酒精依賴的人群也排除在外。
試驗設(shè)計
分別在第1和第8個月中，連續(xù)兩個晚上進行PSGs。受試者和研究者均為雙盲。通過次日早晨的PSG進行客觀睡眠評估。受試者通過睡眠后問卷調(diào)查進行主觀評估，睡眠質(zhì)量通過Likert四分量評分進行評估。同時使用視覺模擬表評估困倦程度和注意力集中。
受試者在家每晚睡覺前30min服用研究藥物，睡覺前3-4小時禁止酒精。每月按時進行診所訪問，匯報藥物使用情況，生理或心理上的變化，不良反應(yīng)的體征和癥狀等。每次診所訪問時，發(fā)放30天的藥物。采用電話交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）收集患者對于藥物依從性的報道數(shù)據(jù)。通過每月周報告的藥物數(shù)量總數(shù)進行評估藥物依從性。
分析方法
主要有效性指標為由PSG測得的睡眠質(zhì)量參數(shù)（SE：睡眠時間/床上時間×100%），TST（總睡眠時間），LPS（持續(xù)10min睡眠前的潛伏時間）和WASO（入睡后覺醒時間）。主觀睡眠質(zhì)量參數(shù)包括睡眠潛伏期（sSL），入睡后覺醒時間（sWASO），和總睡眠時間（sTST）。次要PSG參數(shù)包括標準睡眠階段的占比。數(shù)據(jù)使用重復(fù)參數(shù)2×3多變量分析（MANOVA）。
試驗結(jié)果
共125符合入選標準，隨機分成安慰劑組（N=65）和唑吡坦（N=60）。共91位受試者（72.8%）完成全部8個月的研究（安慰劑組47名，唑吡坦組44名）。中止研究的34位受試者中，常見的原因是自愿放棄和違反試驗方案。唑吡坦組有2例因為不良反應(yīng)（嗜睡和心悸）而提出中止研究（見圖1）。
圖1：臨床試驗受試者分配圖
受試者總體平均失眠發(fā)作年齡為38歲，持續(xù)時長為12.3年。兩組的基線數(shù)為：PSG定義的TST為357.27 min（5.95h），LPS為41.28 min，WASO為98.86 min。在非實驗室周，患者報告的每周用藥數(shù)量為5.73 ± 1.7 至6.29 ± 1.08之間。第1周至第32周和第1個月至第8個月間，服用的藥物數(shù)量沒有明顯差異。
唑吡坦療效的客觀評估
研究發(fā)現(xiàn)，唑吡坦可顯著增加TST (F1,88 = 12.932；P = 0.001)，時間為主要影響因素(F2,176 = 31.873；P = 0.0001)，藥物×時間相互作用有影響(F2,176 = 5.112；P = 0.007)(表格1)。相比安慰劑和基線，第1個月和第8個月，唑吡坦組的TST均顯著增加。
表格1.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)
第1個月
第8個月
PSG參數(shù)
安慰劑組
唑吡坦組
P值
安慰劑組
唑吡坦組
P值
TST
382.73 ± 56.2
418.23 ± 37.9
0.0001
371.36 ± 65.1
411.00 ± 32.7
0.0001
SE（%）
79.78 ± 9.8
86.30 ± 8.3
0.001
78.88 ± 10.4
85.71 ± 6.5
0.001
LPS
30.76 ± 21.5
12.65 ± 8.8
0.001
29.76 ± 26.9
14.2 ± 12.2
0.001
WASO
78.12 ± 45.9
58.17 ± 41.1
0.033
84.30 ± 45.2
58.25 ± 32.7
0.002
數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SD，TST：總睡眠時間；SE：睡眠效率（床上時間/TST×100）；LPS：睡眠潛伏期；WASO：入睡后覺醒時間
唑吡坦可顯著增加SE (F1，88 = 12.932；P = 0.001)，時間為主要影響因素(F2，176 = 31.873；P = 0.001)，藥物×時間相互作用有影響（F2，176 = 5.112；P = 0.007）（表格1）。唑吡坦組比安慰劑組對SE增加更明顯。唑吡坦組的SE在第1個月和第8個月相比基線分別提高11.4%和10.8%，相比安慰劑均提高7%。
入睡和睡眠維持
唑吡坦（F1，88=15.273；P=0.001）和時間（F2，176=24.579；P=0.001）對LPS有顯著影響，但相互之間沒有顯著作用（P=0.374）。唑吡坦（F1，88=5.416；P=0.022），時間（F2，176=25.828；P=0.001），時間×藥物相互作用（F=2，176=3.165；P=0.026）對WASO有影響。相比基線，唑吡坦在第1個月和第8個月均可以降低WASO 40min。
睡眠結(jié)構(gòu)
相比安慰劑組，唑吡坦對睡眠階段1，3-4和REM時間沒有顯著影響。在第1個月時，唑吡坦相比安慰劑，對睡眠階段2有小幅但是顯著的升高（F1,88=5.281；P=0.024）。
主觀效果評估
與安慰劑相比，唑吡坦顯著降低sSL （F1,85 = 6.983; P = 0.010），使患者更易入睡（F1,85 = 5.418; P = 0.022）。
主觀和客觀評估的相關(guān)性
對于睡眠潛伏期，WASO，TST的評估，主觀評價和客觀評價在第1個月和第8個月均顯著相關(guān)。但總體睡眠質(zhì)量和PSG定義的睡眠參數(shù)并不完全相關(guān)。第1個月時，唑吡坦組的睡眠質(zhì)量與所有主觀睡眠參數(shù)相關(guān)，安慰劑則與sTST，困倦感的降低和注意力集中相關(guān)。第8個月時，兩組睡眠質(zhì)量均與主觀睡眠參數(shù)相關(guān)。
結(jié)論
在臨床實踐中，慢性失眠患者長時間使用唑吡坦這類安眠藥，事實上可以證明其有效性。研究者設(shè)計該項雙盲安慰劑對照隨機PSG臨床研究，評估了使用唑吡坦8個月治療原發(fā)性慢性失眠癥的療效。研究證明，相比安慰劑和基線，在第1 個月和第8個月時，唑吡坦均顯著增加了TST，SE，降低LPS和WASO。這些數(shù)據(jù)補充和延伸了之前在短期（6個月以內(nèi)）使用安眠藥治療慢性失眠的管理，顯示夜間使用唑吡坦8個月依然維持療效。這項實驗用充分的數(shù)據(jù)證明，長期使用唑吡坦治療失眠依然有效。
參考文獻：Randall S, Roehrs TA, Roth T; Efficacy of Eight Months of Nightly Zolpidem: A Prospective Placebo-Controlled Study; Sleep, 2012,35(11),1551-7
編輯：彭志平
