多發(fā)性骨髓瘤(multiple meyloma, MM)是漿細(xì)胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白，游離輕鏈隨尿液排出，病人常伴有貧血，腎衰竭和骨髓瘤髓外侵潤所致的各種損害。骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血和易發(fā)感染是骨髓瘤最常見和最主要的并發(fā)癥。本文重點介紹骨髓瘤最常見并發(fā)癥最新病理生理和治療進(jìn)展。北京朝陽醫(yī)院血液腫瘤陳文明
1 骨病
1.1 溶骨性骨病變
骨損害是由于成骨細(xì)胞功能受抑和破骨細(xì)胞功能增強，骨吸收增強，骨骼重建受到抑制，導(dǎo)致骨丟失增加，出現(xiàn)彌散性骨質(zhì)疏松和溶骨病變。骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境相互作用在激活破骨細(xì)胞及抑制成骨細(xì)胞活性中起重要作用。IL-6、IL-1β、血管內(nèi)皮生長因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α、骨保護(hù)素、NF-κB受體活化因子(Receptor activator of NFκB, RANK) 及其配體(RANKL)等細(xì)胞因子均參與骨髓瘤骨病的發(fā)生，這些因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。DKK-1、IL-3和IL-7能抑制MM患者成骨細(xì)胞活性，反映成骨作用的骨鈣素和骨特異性的堿性磷酸酶無升高，骨損害部位及其附近均無骨再生現(xiàn)象。骨病是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現(xiàn)特點，80%-90%骨髓瘤患者會發(fā)生包括骨痛、溶骨病變、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫在內(nèi)的骨骼相關(guān)并發(fā)癥。
1.2 雙磷酸鹽抑制溶骨
雙膦酸鹽可有效抑制骨質(zhì)吸收，氮不影響骨組織鈣化。氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸都能夠延遲和減低骨髓瘤的骨損害，減輕骨痛，提高日?；顒幽芰蜕钯|(zhì)量。靜脈注射帕米膦酸二鈉、唑來膦酸或口服氯膦酸鹽是最常使用的的治療方案[1]。雙膦酸鹽的安全性和耐受性良好，但罕見嚴(yán)重的腎損害和下頜骨壞死。為降低雙膦酸鹽相關(guān)的下頜骨壞死，應(yīng)將靜脈注射雙膦酸鹽限制在每月1次，共1-2年[2]；如骨髓瘤和有癥狀的骨損害不能得到有效控制，應(yīng)在利益大于風(fēng)險的情況下，才可以對MM患者進(jìn)行個體化的長期使用雙膦酸鹽。使用雙膦酸鹽治療之前，應(yīng)對患者進(jìn)行全面的牙科檢查及必要的治療；在使用雙膦酸鹽過程中，應(yīng)避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應(yīng)停止雙膦酸鹽[3]。發(fā)生下頜骨壞死后，應(yīng)停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應(yīng)仔細(xì)評估風(fēng)險和利益。經(jīng)過有效的治療約2/3雙膦酸鹽相關(guān)下頜骨壞死患者缺損的粘膜可以治愈[4]。
1.3 高鈣血癥的治療
約15%的骨髓瘤患者會發(fā)生高鈣血癥，主要是由于骨丟失的增加和腎功能損傷所致。雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，但其降低血鈣的最大作用需兩天以上的時間。因此，嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥需要其他治療措施，包括靜脈注射生理鹽水、袢利尿藥和大劑量類固醇的應(yīng)用，也可以聯(lián)合降鈣素?？焖俚目构撬枇鲋委熞彩侵委煾哜}血癥的重要措施。
1.4 骨痛和椎骨骨折的治療
60%-80%的骨髓瘤患者因溶骨性骨損傷、病理性骨折或漿細(xì)胞瘤壓迫等誘發(fā)疼痛。撲熱息痛等非甾體類抗炎藥（NSAID）不宜用于骨痛的治療，應(yīng)使用溫和或強效的阿片樣藥物對骨髓瘤患者的疼痛進(jìn)行有效控制。對鎮(zhèn)痛缺乏反應(yīng)的骨損傷可以進(jìn)行局部放療，但是，放射治療不能增加骨強度，在放射區(qū)域會產(chǎn)生永久性的骨髓損傷。經(jīng)皮椎體成形術(shù)能立即緩解疼痛和增強錐體強度，但不能恢復(fù)錐體高度，這一過程常易發(fā)生骨水泥外滲。球囊后凸成形術(shù)可作為經(jīng)皮椎體成形術(shù)的安全替代治療，能降低骨水泥外滲風(fēng)險，恢復(fù)錐體塌陷的高度[5]。
1.5 骨病治療新方法
RANKL與破骨細(xì)胞上的RNAK結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、成熟及增強其活性，是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞骨吸收的關(guān)鍵因子，是潛在的治療靶點。狄諾塞麥(Denosumab)是RANKL的完全人單克隆抗體，是期望治療骨髓瘤骨病的新藥[6]。硼替佐米、沙利度胺和來那度胺能通過部分降低RANKL生成，抑制破骨細(xì)胞生成，此外，硼替佐米能通過刺激成骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨代謝。硼替佐米治療過程中，骨堿性磷酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達(dá)迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗中，與馬法蘭和強的松(MP)組相比，MP聯(lián)合硼替佐米(V)組骨損害較輕，進(jìn)展較慢，對后續(xù)放射治療和雙膦酸鹽治療需要較少，而且，只有VMP組出現(xiàn)了與疾病反應(yīng)無關(guān)的具有放射線證據(jù)的骨愈合。
2 腎病
2.1 腎功能損害
由于漿細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，由腎小球濾過，在近端腎小管重吸收、遠(yuǎn)端腎小管濃縮，達(dá)到一定的濃度后可以在腎小管內(nèi)凝聚，形成管型，堵塞腎小管。另外，輕鏈在近曲小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解后可產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害。多發(fā)性骨髓瘤患者多存在高鈣血癥，鈣沉積在腎間質(zhì)和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。腎功能不全在脫水、高粘滯血癥和腎毒性藥物使用的情況下會進(jìn)一步惡化。腎衰竭是骨髓瘤的重要并發(fā)癥，與早期病死率增加有關(guān)，需要及時和適宜的干預(yù)治療。
2.2 支持治療
糾正和去除任何加重多發(fā)性骨髓瘤腎病進(jìn)展的誘發(fā)因素是治療的首要原則。腎的支持治療包括充分水化，處理高鈣血癥，避免使用NSAID、氨基糖甙類和靜脈造影劑之類的腎毒性藥物[7]。腎功能不全也需要限制雙膦酸鹽的使用劑量。腎損傷越嚴(yán)重，持續(xù)的時間越長，腎功能完全恢復(fù)的幾率就越低。
2.3抗骨髓瘤治療
除了支持治療以外，及時、高效的抗骨髓瘤治療也是糾正腎功能不全的關(guān)鍵。以沙利度胺、來那度胺和硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的化療。沙利度胺不是通過腎代謝，不需要減少使用劑量，但是來那度胺通過腎進(jìn)行代謝，為避免血液性毒性，需要根據(jù)肌酐清除情況減量使用[8]。硼替佐米的代謝與肌酐清除無關(guān)，沒有腎臟毒性。硼替佐米不但能夠快速降低有毒的單克隆輕鏈，而且能減少NF-κB介導(dǎo)的腎小管炎癥[9]。因此，以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療措施是骨髓瘤腎衰竭的最優(yōu)治療方案。
2.4血漿置換
為減輕血漿中的輕鏈濃度，降低其對腎臟的毒性，可以利用血漿置換清除游離的輕鏈。但目前還沒有針對血漿置換的前瞻性隨機(jī)試驗研究]。最近，可以清除循環(huán)輕鏈的專用血液透析膜可以獲得使用，前瞻性隨機(jī)試驗評價這種膜能否聯(lián)合硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案幫助腎臟功能恢復(fù)的研究正在進(jìn)行中 [10]。
3 感染
由于缺乏免疫活性的異常球蛋白分泌增多，而正常免疫球蛋白減少，故易發(fā)生感染。如呼吸道、泌尿道的感染，敗血癥、帶狀皰疹等。在病程的晚期，感染是主要的致死原因。對合并中性粒細(xì)胞缺乏的患者，可聯(lián)合G-CSF進(jìn)行治療?？梢远虝菏褂梅Z酮類抗生素預(yù)防感染，對高風(fēng)險患者使用聯(lián)磺甲氧芐啶片預(yù)防肺囊蟲[11]。對于多克隆IgG濃度較低、復(fù)發(fā)或嚴(yán)重感染的患者，可以每月靜脈注射免疫球蛋白預(yù)防感染。帶狀皰疹病毒激活是硼替佐米為基礎(chǔ)治療骨髓瘤的常見并發(fā)癥，可以用抗病毒措施進(jìn)行預(yù)防[12]。
4 貧血
在初診患者貧血的發(fā)生率達(dá)20%-60%,隨著疾病的進(jìn)展，幾乎所有患者最終均出現(xiàn)貧血。MM所致貧血通常也是正細(xì)胞正色素性貧血，其主要原因為大量的骨髓腔被骨髓瘤細(xì)胞侵占紅系生成受抑、腎功能受損、化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的自身免疫性溶血、出血等。紅細(xì)胞生成刺激劑（EPO）能增加血紅蛋白濃度，減少為提高生活質(zhì)量而必需的輸血。血紅蛋白濃度低于10-11g/dl時，可以使用EPO，對鐵缺乏的患者需補充鐵劑。最近，對EPO副作用和其對生存率的潛在不利影響的受到關(guān)注，降低了其在腫瘤治療中使用的積極性[13]。EPO聯(lián)合來那度胺類的免疫調(diào)節(jié)劑會增加靜脈血栓的風(fēng)險，故二者聯(lián)合使用時應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防 [14]。
5 周圍神經(jīng)病變
多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍神經(jīng)病變的機(jī)制主要有骨損傷對神經(jīng)或神經(jīng)根的機(jī)械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細(xì)胞瘤，免疫機(jī)制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型神經(jīng)病。應(yīng)用包括皮膚活檢檢測皮內(nèi)大和小神經(jīng)纖維的神經(jīng)生理方法，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率可高達(dá)54%[15]。
6 少見并發(fā)癥
6.1 漿細(xì)胞瘤
漿細(xì)胞瘤是軟組織漿細(xì)胞腫瘤，可為單發(fā)或多發(fā)，骨髓中可存在或不存在單克隆漿細(xì)胞。單發(fā)性漿細(xì)胞瘤起源于骨組織內(nèi)，好發(fā)于中軸骨，或者出現(xiàn)于骨外部位，主要是頭部或頸部。單發(fā)性漿細(xì)胞瘤患者中，25%-70%患者血清或尿中可發(fā)現(xiàn)M蛋白，髓外表現(xiàn)非常低，但可檢測游離輕鏈以提高檢出水平。局部放射治療可以較好控制單發(fā)性漿細(xì)胞瘤，達(dá)到5cm的腫瘤需要40Gy左右的劑量，而對體積較大、復(fù)發(fā)或額外損傷的腫瘤需要系統(tǒng)性的放療[16]。大劑量的預(yù)處理治療或高侵襲性的患者易進(jìn)展為髓外漿細(xì)胞瘤。
6.2 漿細(xì)胞白血病
漿細(xì)胞白血病是以外周血和骨髓中漿細(xì)胞明顯增多為其特征，大多漿細(xì)胞白血病為多發(fā)性骨髓瘤的終末期表現(xiàn)之一，其特征是外周血漿細(xì)胞數(shù)量大于2×109/L或循環(huán)漿細(xì)胞大于20%。原發(fā)性漿細(xì)胞白血病占多發(fā)性骨髓瘤患者中的2%-4%，但繼發(fā)性漿細(xì)胞白血病較為常見，是復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的終末期。針對多發(fā)性髓外漿細(xì)胞瘤和漿細(xì)胞白血病需要使用含新藥的聯(lián)合治療，對條件合適患者要進(jìn)行異基因骨髓移植。
6.3 高粘滯綜合征
高粘滯綜合征是指血液粘稠度顯著增加而引起血液流體動力學(xué)的抵抗增加出現(xiàn)的一系列特有的臨床癥狀，表現(xiàn)為因眼底靜脈擴(kuò)展、局限性狹窄、出血及滲出，引起視力障礙；頭暈、眼花、耳聾、手足麻木及意識障礙；可出現(xiàn)心、肺、腎功能的異常和雷諾現(xiàn)象等。高粘滯綜合征在多發(fā)性骨髓瘤患者中的發(fā)生率約為2%-6%，但發(fā)生于10%-20%的Waldenstrom巨球蛋白血癥的病人[17]。血漿置換聯(lián)合抗骨髓瘤治療是治療高粘滯綜合征的最優(yōu)選擇。IgM型骨髓瘤非常少，但其發(fā)生高粘滯血癥和周圍神經(jīng)病變的幾率較高，限制了沙利度胺和硼替佐米等有神經(jīng)毒性藥物的使用。
6.4 AL型淀粉樣變性
淀粉樣物質(zhì)是一種纖維蛋白樣的物質(zhì)，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色檢測。系統(tǒng)性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲，臨床表現(xiàn)根據(jù)受累主要臟器的不同而有很大差異?；加泄撬枇鱿嚓P(guān)的AL型淀粉樣變性的病人，預(yù)后更差。馬法蘭和強的松一直是主要治療藥物，但是結(jié)果并不令人滿意。干細(xì)胞移植對這種病人有益處，但廣泛的心臟或多器官受累的患者不適用這種治療。目前，新藥已經(jīng)證實對骨髓瘤和原發(fā)性AL型淀粉樣變性具有好的療效，這為骨髓瘤相關(guān)的AL型淀粉樣變性的治療提出了希望。
總之，僅僅抗骨髓瘤治療往往是不夠的，支持治療在骨髓瘤治療過程中具有重要的作用。優(yōu)化的支持治療，能減少骨髓瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量，為抗骨髓瘤治療創(chuàng)造條件。
