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1. 何謂骨髓瘤？高危人群有哪些？

在骨髓瘤中，骨髓瘤漿細(xì)胞在骨髓浸潤(rùn)（圖 1）并產(chǎn)生單克隆蛋白，此蛋白在血液或（和）尿液中均可檢測(cè)到，損傷器官或組織。流行病學(xué)研究表明，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病前會(huì)出現(xiàn)機(jī)制不明的單克隆免疫球蛋白?。∕GUS），這是一種無(wú)癥狀的疾病狀態(tài)。

多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)于老年人（中位年齡 70 歲），任何年齡均可發(fā)病，確診病例中 15% 是 60 歲以下，40 歲以下占 2%。非裔加勒比人多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率是白人兩倍，所有種族群體中，男性發(fā)病率比女性高 50%。對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤，目前還沒有已知的遺傳因素或明確的環(huán)境危險(xiǎn)因素。

2. 涉及哪些病理生理學(xué)過(guò)程？

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制是由 B 淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞過(guò)程中遺傳基因發(fā)生突變。約半數(shù)病例發(fā)生染色體易位，即癌基因易位到 14 號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因（IgH 基因易位），導(dǎo)致癌基因過(guò)表達(dá)和細(xì)胞增殖失控。其他病理特征是細(xì)胞具有部分奇數(shù)三倍體，即染色體 3、5、7、9、11、15、19 和 21。這些眾多三體的表現(xiàn)稱為超二倍性。

隨著研究的不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)骨髓瘤中也存在一些基因突變，如 RAS 基因突變。因?yàn)楣撬枇黾?xì)胞增長(zhǎng)和存活要依賴骨髓中其他的細(xì)胞，比如成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，故以骨髓微環(huán)境為靶標(biāo)的治療方法有所進(jìn)展。

3. 為何導(dǎo)致骨病和高鈣血癥？

骨髓瘤患者骨重建的不平衡是由破骨細(xì)胞活性增加與成骨細(xì)胞功能降低引起。骨髓瘤細(xì)胞能促進(jìn)破骨細(xì)胞激活因子和抑制成骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子生成增加。未受控制的骨溶解也會(huì)引起高鈣血癥。

4. 為何導(dǎo)致腎功能損害？

大多數(shù)情況下，惡性漿細(xì)胞產(chǎn)生異常蛋白即單克隆免疫球蛋白（大多是 IgG 或 IgA）。多發(fā)性骨髓瘤通常不會(huì)出現(xiàn) IgM 異常蛋白，其存在往往提示其他疾病，如華氏巨球蛋白血癥。同時(shí)漿細(xì)胞可以產(chǎn)生數(shù)量不等的單克隆游離輕鏈。在多發(fā)性骨髓瘤和 MGUS 患者尿液中可發(fā)現(xiàn)輕鏈，即本周氏蛋白。

大約 20% 多發(fā)性骨髓瘤患者血清和尿液中出現(xiàn)輕鏈，而 2% 患者既不產(chǎn)生輕鏈也不產(chǎn)生異常蛋白，被稱為非分泌型。輕鏈在腎小球?yàn)V過(guò)、近端小管重吸收。當(dāng)輕鏈濾過(guò)量超過(guò)近端小管重吸收量時(shí)，輕鏈會(huì)在遠(yuǎn)端小管沉淀析出形成管型，造成腎小管阻塞和腎小管間質(zhì)炎癥，導(dǎo)致急性腎損傷。90% 多發(fā)性骨髓瘤腎損害是由管型腎病所導(dǎo)致。其他原因包括淀粉樣蛋白沉積、脫水、高鈣血癥、高粘滯血癥和服用腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥。

5. 多發(fā)性骨髓瘤有什么癥狀？

常見癥狀有貧血（75%）、高鈣血癥（30%）、腎功能損害（25%）和骨病（70%）。骨病臨床表現(xiàn)為疼痛性溶骨性病變、椎體粉碎性骨折或長(zhǎng)骨骨折（圖 2）。脊椎病理性退化性骨折導(dǎo)致脊髓受壓，另外，5% 的多發(fā)性骨髓瘤患者髓外軟組織中出現(xiàn)漿細(xì)胞瘤。高鈣血癥、急性腎功能衰竭和脊髓受壓都是急癥，及時(shí)診斷和治療對(duì)降低器官長(zhǎng)期損傷具有重要意義。

異常蛋白過(guò)高會(huì)導(dǎo)致高粘滯血癥癥狀（頭痛、鼻出血、視力模糊和意識(shí)模糊），同時(shí)會(huì)引起體液免疫功能下降致復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染。30% 確診病例是通過(guò)偶然發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率、總蛋白或免疫球蛋白增高診斷的。比如嗜睡或背痛等，表現(xiàn)出的癥狀通常不具特異性而導(dǎo)致診斷延誤。近日公布的一份報(bào)告顯示，56% 患者通常在 6 個(gè)多月后才去血液科就診。三分之一病例是在急診確診，未規(guī)范治療，因此這類患者預(yù)后較差（一年生存率分別是 51% 和 82%）。

6. 多發(fā)性骨髓瘤如何診斷？

表 1 是國(guó)際骨髓瘤工作組總結(jié)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤、無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤和 MGUS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MGUS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是漿細(xì)胞浸潤(rùn)和異常蛋白濃度較低，同時(shí)患者無(wú)骨髓瘤一般臨床表現(xiàn)，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨病變。每年大約 1% 的 MGUS 患者可發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。

當(dāng)漿細(xì)胞和單克隆蛋白濃度較高，但沒有出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)器官或組織損傷情況，即為無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤，此類型每年大約有 10% 進(jìn)展為有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤。多克隆免疫球蛋白上升反映急性炎癥，而非進(jìn)展為 MGUS 或多發(fā)性骨髓瘤。

表 2 總結(jié)了考慮確診多發(fā)性骨髓瘤時(shí)所需的檢查，強(qiáng)調(diào)全科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行篩查的必要性。臨床診斷疑似多發(fā)性骨髓瘤，及伴有貧血、腎功能受損、高鈣血癥、X 線檢查示溶骨性病變、檢測(cè)出異常蛋白或尿本周氏蛋白其中至少 1 項(xiàng)癥狀的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診到血液科。

表 1 國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)

癥狀性多發(fā)性骨髓瘤

3 項(xiàng)必需的標(biāo)準(zhǔn)診斷：

1. 骨髓中單克隆漿細(xì)胞≥10%（非分泌型患者骨髓中單克隆漿細(xì)胞≥30%）

2. 血清或尿液出現(xiàn)單克隆蛋白

3. 有證據(jù)表明多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的器官或組織損害：

（1）高鈣血癥（>10.5 mg/dL（2.6 mmol/L）或正常上限）

（2）腎功能不全（血清肌酐＞2 mg/dL（176.8 μmol/L）

（3）貧血：血紅蛋白 <100 g/L 或者低于正常值下限 20 g/L

（4）溶骨性病變、骨質(zhì)疏松或病理性骨折

無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤

2 項(xiàng)必需的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

（1）單克隆蛋白≥30 g/L 或骨髓中單克隆漿細(xì)胞≥10%

（2）無(wú)骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害

MGUS

必需的診斷：

（1）單克隆蛋白 ＜30 g/L

（2）骨髓單克隆漿細(xì)胞＜10%

（3）無(wú)多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的器官或組織損害

表 2 診斷多發(fā)性骨髓瘤的檢查

篩查試驗(yàn)

全科醫(yī)生部分：

（1）血常規(guī)

（2）血清尿素氮和肌酐

（3）紅細(xì)胞沉降率或血漿粘度

（4）血清鈣和白蛋白測(cè)定

（5）免疫球蛋白和血清蛋白電泳

（6）尿本周氏蛋白測(cè)定

（7）有癥狀部位的影像學(xué)檢查

診斷試驗(yàn)

血液醫(yī)生部分：

（1）骨髓穿刺和漿細(xì)胞表型檢測(cè)

（2）血清和尿免疫固定電泳

（3）血清游離輕鏈測(cè)定

（4）骨骼檢查

評(píng)估腫瘤負(fù)荷和預(yù)后試驗(yàn)

血液醫(yī)生：

（1）骨髓涂片熒光原位雜交分析

（2）血清β₂ 微球蛋白濃度

（3）血清白蛋白濃度

（4）血清和尿中的單克隆蛋白定量

有必要通過(guò) X 平片對(duì)骨骼進(jìn)行檢查，包括顱骨、脊柱、胸部、骨盆以及上肢骨來(lái)確定骨髓瘤的病變累及范圍。磁共振成像（MRI）是影像學(xué)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，用于檢查頸椎病和脊髓受壓情況。如果沒有 MRI，可用 CT。

放射性核素骨顯像對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤不起作用，因?yàn)槠湓硎且揽砍晒羌?xì)胞對(duì)锝的吸收，但多發(fā)性骨髓瘤的成骨細(xì)胞通常減少或缺乏。因此，骨髓瘤溶骨性病變?cè)诠菕呙柚械娘@示出典型的“冷”區(qū)。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）可能在篩查、監(jiān)測(cè)疾病和觀察髓外部位有一定的作用，尤其是在非分泌型多發(fā)性骨髓瘤。

7. 影響預(yù)后的因素有哪些？

雖然引進(jìn)新藥已改變了許多患者的命運(yùn)，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是一個(gè)異質(zhì)性疾病。一些確診患者生存期可達(dá) 8 年，然而一部分高?；颊咴?24 個(gè)月內(nèi)死亡。國(guó)際分期系統(tǒng)以β2 微球蛋白和血清白蛋白濃度為基礎(chǔ)將風(fēng)險(xiǎn)分為三個(gè)等級(jí)（表 3）。

IgH 易位涉及 4 和 16 號(hào)染色體分別稱為 t（4；14）和 t（14；16），此為高風(fēng)險(xiǎn)因素并與預(yù)后差相關(guān)。抑癌基因 p53 位于 17 號(hào)染色體的短臂或長(zhǎng)臂，而 17 號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（del17p）與預(yù)后不良相關(guān)。患者有 t（11；14）或 t（6；14）IgH 基因易位以及超二倍體患者被認(rèn)為具有標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)疾病。年齡是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)也影響治療效果。是否完全緩解影響患者的總生存期。年輕患者采用高劑量化療方案中位生存期約 7 年。

表 3 國(guó)際分期系統(tǒng)

Ⅰ期 血清β₂ 微球蛋白＜3.5 mg/L 和白蛋白≥35 g/L

Ⅱ期 介于Ⅰ期和Ⅲ期之間

Ⅲ期 血清β₂ 微球蛋白≥5.5 mg/L（無(wú)論白蛋白水平）

8. 如何治療多發(fā)性骨髓瘤？

MGUS 和無(wú)癥狀多發(fā)性骨髓瘤患者通常采取嚴(yán)密臨床觀察。到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)有干預(yù)措施可延遲或阻止 MGUS 進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤。無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)常規(guī)血液科隨訪。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，化療對(duì)無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤生存率無(wú)影響。目前的藥物試驗(yàn)主要針對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的患者。

英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（BCSH）指南推薦低風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為骨髓瘤的 MGUS 患者可在基層醫(yī)院監(jiān)測(cè)，而高風(fēng)險(xiǎn)患者須在血液科醫(yī)生的指導(dǎo)下監(jiān)測(cè)病情。（圖 3）檢測(cè)流程示初檢測(cè)到異常蛋白，包括 MGUS 患者在基層醫(yī)院隨訪的頻率和何時(shí)需要轉(zhuǎn)診到血液科。

在過(guò)去十年，隨著硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）和沙利度胺、來(lái)那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）（表 4）的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的治療有了前所未有發(fā)展。包含新藥的治療方案是目前治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方案，初始治療可使大部分患者緩解，并可使疾病進(jìn)入穩(wěn)定期，從而獲得良好的生活質(zhì)量。由于缺乏有效的治療，復(fù)發(fā)是不可避免的，但至少有一半的患者復(fù)發(fā)后用相同或不同的化療方案可達(dá)到緩解。

表 4 治療多發(fā)性骨髓瘤常用的藥物

患者復(fù)發(fā)后越來(lái)越耐藥，疾病進(jìn)入難治終末期，治療相當(dāng)困難，有時(shí)會(huì)伴隨髓外表現(xiàn)及全血細(xì)胞減少（圖 4）。

多發(fā)性骨髓瘤初始治療方案的選擇取決于年齡和是否有合并癥。初始化療方案的目標(biāo)是達(dá)到完全緩解和最大限度的控制藥物毒性，對(duì)于年輕（一般年齡＜65 歲）和體質(zhì)較好患者，需要聯(lián)合高劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植來(lái)鞏固治療。老年患者或有其他嚴(yán)重疾病患者，不適合進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的只能單純用化療。根據(jù)異常蛋白或輕鏈的下降程度對(duì)治療效果分等級(jí)如表 5 所示。表 6 列出了治療方法的主要副作用。

表 5 多發(fā)性骨髓瘤的緩解或進(jìn)展的分類

傳統(tǒng)上的分類是以異常蛋白減少或者增加的量為基礎(chǔ)，但現(xiàn)在也應(yīng)考慮骨髓漿細(xì)胞增生程度、骨病變的進(jìn)展以及是否存在軟組織漿細(xì)胞瘤。隨著用于檢測(cè)骨髓中殘留的骨髓瘤細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，新的緩解深度得到認(rèn)可，如嚴(yán)格完全緩解。

完全緩解

檢測(cè)不到異常蛋白和軟組織的漿細(xì)胞瘤消失和骨髓中漿細(xì)胞 < 5%

較好的部分緩解

異常蛋白減少大于 90% 或異常蛋白可檢測(cè)到但太低無(wú)法定量

部分緩解

異常蛋白減少大于 50%

沒有變化或病情穩(wěn)定

沒有遇到疾病緩解或者進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)

病情逐漸加劇

異常蛋白至少增加 25%（至少增加 5g/L)、骨病變或漿細(xì)胞瘤加劇、高鈣血癥（校正血清鈣 >2.65mmol/ L）

表 6 治療多發(fā)性骨髓瘤藥物的主要副作用