Amivantamab（JNJ-372）為靶向EGFR/MET雙特異性抗體，為全球首個獲批EGFR exon 20ins靶向藥，用于含鉑化療進展的EGFR exon 20ins非小細胞肺癌治療。目前臨床數(shù)據(jù)顯示Amivantamab治療此類患者的客觀緩解率達40%，中位無進展生存期達8.3個月，中位總生存期高達22.8個月【1】。Amivantamab聯(lián)合化療有可能進一步提高療效，進軍一線治療。
Amivantamab，EGFR exon 20ins二線治療新標準
FDA的批準Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究的數(shù)據(jù)，療效評估隊列納入81例含鉑化療耐藥患者，所有患者均接受過含鉑化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過包括三代靶向藥在內(nèi)的EGFR靶向治療【1】?？梢哉f這些患者已經(jīng)把上的藥物都大部分用過了。
研究結(jié)果顯示Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。81例患者的中位PFS為8.3個月，中位OS高達22.8個月【1】，這在后線治療中是非常不錯療效。
Amivantamab后線治療的效果不錯，用于一線治療（初治）如何進一步提高療效呢？或許可借鑒同樣是單抗藥物的曲妥珠單抗。
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曲妥珠單抗聯(lián)合化療的研究
曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌最重要的靶向藥物。早在1998年，基于H0648g研究和M77001研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于一線治療HER2陽性晚期乳腺癌。曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。HERNATA研究結(jié)果進一步顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，總生存期（OS）達近40個月。對于應用曲妥珠單抗后疾病進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中明確建議可保留曲妥珠單抗，更換化療藥物。
為何曲妥珠單抗聯(lián)合化療療效更好呢？原來曲妥珠單抗除了通過阻斷HER2信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖外，還能激活ADCC，即抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，原理就是單抗藥物跟腫瘤細胞表面的特定受體結(jié)合后就掛在腫瘤細胞表面，免疫系統(tǒng)就誤以為這是細菌或病毒入侵，就會派出免疫細胞，主要是NK細胞去裂解被抗體結(jié)合的腫瘤細胞，屬于細胞免疫。
早在2012年圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)收錄的一篇摘要[2]中，研究者就通過臨床前研究證實了化療可通過增強曲妥珠單抗的ADCC效應進而協(xié)同提升曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌的抗腫瘤作用。該研究發(fā)現(xiàn)，通過流式細胞儀檢測經(jīng)多西他賽作用后的HER2陽性乳腺癌細胞株，與采用免疫印跡法檢測化療后的HER2陽性乳腺癌動物模型一致，乳腺癌細胞的NKG2D (MICA、MICB、ULBP1、ULBP2) 和DNAM-1 (CD112、CD155) 配體表達均提升了約50%，從而增強了曲妥珠單抗抗體介導的ADCC。經(jīng)共聚焦顯微鏡下評估，經(jīng)多西他賽作用后的HER2陽性乳腺癌細胞株NK受體表達升高與癌細胞骨架破壞水平呈正相關(guān)；同時，化療后72小時，NK受體表達回到了基礎(chǔ)水平，提示了NK受體表達的持續(xù)升高對化療誘導的曲妥珠單抗ADCC效應的重要性。
Tsavaris等[3]的研究結(jié)果顯示，紫杉醇和多西他賽均可增加血清干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-2、白介素-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，促進NK和淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）活性，多西他賽作用強于紫杉醇。其中白介素-2通過刺激、活化參與ADCC作用的效應細胞（T淋巴細胞、NK細胞和巨噬細胞）來發(fā)揮作用。
利用對曲妥珠單抗耐藥的HER2過表達乳腺癌移植物模型進行研究，對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥的抗瘤作用，結(jié)果顯示，盡管腫瘤細胞已對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性，但當與化療藥物聯(lián)用時，仍能繼續(xù)發(fā)揮其抗腫瘤作用；而這一作用機制可能與腫瘤組織基因譜發(fā)生可逆性改變及曲妥珠單抗的ADCC效應相關(guān)。
總之曲妥珠單抗聯(lián)合化療的臨床應用和臨床前研究表明單抗類藥物聯(lián)合化療藥物可通過增強ADCC效應提高療效，延緩耐藥。
Amivantamab聯(lián)合化療正在進行時
臨床前研究揭示了Amivantamab 誘導抗腫瘤作用的多種機制。Amivantamab 在具有經(jīng)典EGFR突變和c-MET擴增以及EGFR exon 20ins 和T790M突變的多種細胞系中誘導NK細胞介導的、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。此外，Amivantamab 介導了腫瘤細胞與巨噬細胞和單核細胞的相互作用，導致 EGFR 和 c-MET 受體從腫瘤細胞表面被免疫細胞吞噬，從而下調(diào)EGFR和c-MET受體及其下游信號傳導。最后，額外的臨床前數(shù)據(jù)表明Amivantamab的Fc非依賴性作用通過和腫瘤細胞表面的EGFR、c-MET受體結(jié)合，抑制EGFR、c-MET信號通路【4】。
圖一 Amivantamab的抗腫瘤機制【4】
Amivantamab的抗腫瘤效應依賴于NK細胞、巨噬細胞的免疫作用，而化療殺傷腫瘤細胞可促進各種激活、募集NK細胞、巨噬細胞的細胞因子釋放，因此Amivantamab聯(lián)合化療有可能會提高療效。
目前Amivantamab聯(lián)合卡鉑+培美曲塞一線治療（初治）EGFR exon 20ins晚期非小細胞肺癌的III期臨床研究正在進行招募，該研究有望為EGFR exon 20ins提供一種更有效的一線治療方案，延長患者生存期。
