多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前的治療方法包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、糖皮質(zhì)激素和烷化劑，對符合條件的患者進行自體干細胞移植，仍然無法治愈。因此，我們需要新的治療方法來改善患者結局。Belantamab mafodotin、selinexor和melflufen三種新藥被FDA批準且均已在MM患者中顯示出臨床活性。本文將帶領大家回顧2023年這三種最新批準藥物在MM治療中的作用與相關毒性，并對未來MM的治療進行展望。
1. 多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)狀
多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種常見的漿細胞惡性腫瘤。在過去的20年里，隨著新型治療方法的出現(xiàn)，MM的治療方法發(fā)展迅速，患者的生存率顯著提高。盡管患者的預后得到了顯著改善，但絕大多數(shù)患者仍然無法治愈，疾病仍有復發(fā)的可能。新診斷和復發(fā)患者的主要治療方案包括各種組合的蛋白體抑制劑(PIs)(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、免疫調(diào)節(jié)藥物(IMIDs)(來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺)、單克隆抗cd3抗體(mab)(達雷妥尤單抗、伊莎妥昔單抗)以及選擇合適的患者進行自體干細胞移植(ASCT)。
最終，患者會變成三藥難治性(PI、IMID、MAB難治性)，或者越來越多地變成五藥難治性(硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和達雷妥尤單抗難治性)，因此我們迫切需要新的治療方案。
2.三種FDA批準的新藥表現(xiàn)如何?
Belamaf是美國fda批準的第一種抗bcma靶向藥物，單藥治療的緩解率為60%，聯(lián)合治療的緩解率更高，為48 ~ 100%。大多數(shù)接受belamaf治療的患者會出現(xiàn)角膜毒性，這仍然是其使用的主要挑戰(zhàn);然而，幸運的是，絕大多數(shù)患者康復了。Selinexor也被FDA批準用于治療復發(fā)性MM，單藥緩解率為26%，聯(lián)合治療率為48% ~ 65%。selinexor的胃腸道副作用常見，約65%的患者出現(xiàn)惡心，50%的患者出現(xiàn)厭食，35%的患者出現(xiàn)嘔吐，42%的患者出現(xiàn)腹瀉，其中大多數(shù)為1 ~ 2級。這兩種藥物都有大量正在進行的臨床試驗，即將獲得與標準主要藥物以及其他新型治療藥物的各種聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。雖然美氟芬的初步數(shù)據(jù)顯示，單藥治療的緩解率約為30%，但在3期OCEAN研究中，接受過ASCT治療的患者的生存結局較差，導致該試驗提前終止，并隨后從美國市場撤出。
2.1
寶刀未老：Belantamab Mafodotin
2.1.1臨床應用
Belantamab mafodotin (belamaf)是首個與微管干擾單甲基auristatin F (MMAF)偶聯(lián)的a類聚焦人源化抗bcma IgG1單克隆抗體。它與漿細胞上的FcγRIIIa結合，導致免疫效應細胞的活化和募集，并增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)。
在既往接受過大量治療的RRMM患者中進行的初始1/2期試驗(dream -1)中給予belamaf單藥治療，劑量從0.03 mg/kg在1小時內(nèi)增加到4.60 mg/kg，每3周靜脈注射(IV) 1次，最多16個周期。2期研究的總緩解率(ORR)為60% (95% CI: 42.1-76.1);既往接受過5種治療的患者占46.2% (95% CI: 19.2-74.9)，既往接受過≤5種治療的患者占68.2% (95% CI: 45.1-86.1)。值得注意的是，在IMID和PI以及暴露于的達雷妥尤單抗的難治性患者中，單藥belamaf的發(fā)生率為38.5% (95% CI: 13.9-68.4)。在中位隨訪12.5個月時，中位無進展生存期(PFS)為12個月(95% CI: 3.1 -不可估計)，IMID PIs和達雷妥尤單抗暴露的難治性患者為6.2個月，IMID和PIs難治性患者為7.9個月，未接受過達雷妥尤單抗治療的患者為15.7個月。
beamaf單藥治療的有效性和無進展生存期研究為進一步開展beamaf聯(lián)合治療方案的臨床試驗提供了支持。dream -3是一項將belamaf聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松(Pd)與Pd(目前正在納入的Pd)進行比較的隨機3期試驗，belantamab分為4個隊列:1.92 mg/kg、2.5 mg/kg單次給藥、第1天和第8天2.5 mg/kg分次給藥或第1天和第8天3.4 mg/kg分次給藥。這將以加拿大骨髓瘤研究組ALGONQUINN試驗的數(shù)據(jù)為基礎，該試驗是一項關于belamaf- pd的1/2期研究，探索在三聯(lián)方案中使用多種劑量的belamaf。本研究確定了belamaf 2.5 mg/kg聯(lián)合標準劑量Pd的MTD，對60例中位既往接受過3線治療的患者的初步數(shù)據(jù)顯示，有前景的ORR為88.9%，中位PFS為24.2個月。dream -8試驗也在研究belamaf- pd聯(lián)合治療，這是一項大型隨機研究，將belamaf- pd (2.5 mg/kg第1周期和1.92 mg/kg第2周期開始)與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松(PVd)進行比較，PVd的結果令人期待。
2.1.2藥物相關毒性
使用belamaf觀察到的最具挑戰(zhàn)性的不良事件是角膜毒性，之前已經(jīng)在使用單甲基auristatin F (MMAF)抗體組合時描述了角膜毒性，該不良事件歸因于MMAF，可能是由于角膜基底層上皮層的分裂細胞對藥物的非特異性攝取。角膜檢查包括角膜病變的裂隙燈檢查和最佳矯正視力(BCVA)評估，目前被認為是監(jiān)測接受belamaf治療患者的標準檢查，檢查結果合并并按毒性分級。角膜病變和視力(KVA量表)已被開發(fā)用于識別和分級角膜事件。角膜檢查發(fā)現(xiàn)輕度至重度淺表角膜病變伴或不伴微囊腫、上皮下霧狀混濁或基質(zhì)混濁，以及潰瘍等角膜上皮缺損。眼部癥狀包括干眼、畏光、視物模糊和視力下降。大多數(shù)患者會出現(xiàn)角膜毒性，這是導致給藥延遲和減量的最常見原因。幸運的是，絕大多數(shù)患者康復，中位康復時間為86.5 d (8 ~ 358 d)。
2.2
穩(wěn)中求勝：Selinexor
2.2.1 Selinexor的臨床應用
linexor是一種口服選擇性核出口(SINE)小分子抑制劑，可抑制出口蛋白1 (XPO1)功能，阻止腫瘤抑制蛋白、癌蛋白mrna和糖皮質(zhì)激素受體的出口。除抑制BCL-2和MYC外，腫瘤抑制因子的核內(nèi)滯留可導致骨髓瘤細胞死亡。
linexor用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者(包括接受過大量治療的MM患者)的初始1期研究探索了selinexor劑量范圍(45 ~ 160 mg)，每周2次。ORR為23%，根據(jù)耐受性和療效，選擇60 mg每周2次為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的RP2D。隨后，在對79例MM患者(既往隊列中位數(shù)為7，其中四聯(lián)和五聯(lián)分別為48和31例)進行的STORMⅱ期試驗的第1部分中，使用selinexor 80 mg和地塞米松20 mg進行治療。四藥難治性患者的ORR為21%，五藥難治性患者的ORR為20%，中位PFS為2.3個月，中位OS為9.3個月。
在聯(lián)合試驗方面，一項納入21例患者的1期研究確定了推薦的RP2D: selinexor 60 mg，卡非佐米20/27 mg/m2，地塞米松20 mg，均為每周2次，這些患者既往中位治療線數(shù)為4線，81%的患者IMID和PI難治性。整個隊列的ORR為48%，≥VGPR率為14%;在RP2D接受治療的13例患者的ORR為38%，≥VGPR率為15%。
2.2.2藥物相關毒性
在selinexor臨床試驗中，患者在安全性和耐受性方面面臨的主要挑戰(zhàn)是胃腸道，最常見的非血液學不良事件是惡心(62-73%)、嘔吐(31-44%)、厭食(49-60%)和腹瀉(42-43%)，其中大多數(shù)為1-2級，5-8%的患者出現(xiàn)3-4級惡心，5-7%出現(xiàn)3-4級腹瀉。22%的患者發(fā)生了3級低鈉血癥。最常見的3 ~ 4級血液學毒性為血小板減少(50 ~ 59%)，其次為貧血(19 ~ 44%)和中性粒細胞減少(21 ~ 26%)，3級出血僅見于少數(shù)患者(3 ~ 5%)。
推薦常規(guī)使用預防性和治療性止吐藥。鼓勵在selinexor給藥前給予8 mg昂丹司瓊(或其他5-HT3激動劑)，之后根據(jù)需要給予最多每日3次。其他研究者發(fā)現(xiàn)，對于接受selinexor治療的患者，小劑量奧氮平(2.5 mg)按需每日2次也可有效減輕惡心。其他止吐藥(包括小劑量苯二氮?類藥物、甲地孕酮、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和大麻素)已被描述用于接受selinexor治療的患者。
2.3
白璧微瑕：Melflufen
2.3.1 Melflufen的臨床應用
美氟芬是一種烷化劑，也是一種美法侖前體藥，其開發(fā)目的是減少耐藥性、增加腫瘤特異性和降低毒性。由于其高親脂性，它能迅速融入腫瘤細胞，并被氨肽酶N (MM細胞中高度表達的酶)水解為馬法蘭，導致馬法蘭在MM細胞內(nèi)蓄積，產(chǎn)生細胞毒性。臨床前研究證明了其增強的效力和克服對馬法蘭和新藥耐藥性的能力，支持進一步的臨床研究以改善RRMM患者的結局。
具有指導性的3期OCEAN研究是一項大型試驗，在既往接受2-4線治療后的RRMM患者中比較了美氟芬和地塞米松與泊馬度胺和地塞米松(Pd)。根據(jù)最新的更新，474例患者被隨機分組:246例接受美氟芬和地塞米松治療，249例接受Pd治療。兩組患者既往接受過的治療中位數(shù)均為3種，50%既往接受過移植。中位隨訪15.5個月時，美氟芬組和Pd組的中位PFS分別為6.8個月和4.9個月，中位OS分別為19.8個月和25.0個月。雖然在對大多數(shù)亞組的PFS進行的探索性分析中，美氟芬的結果較優(yōu)，但在既往接受過ASCT的患者中，Pd顯示OS改善。在既往未接受過ASCT的隊列中，美氟芬組的中位PFS為9.3個月，而Pd組為4.6個月，美氟芬組和Pd組的中位OS分別為21.6個月和16.5個月。相比之下，在既往接受過ASCT的患者中，美氟芬組和Pd組的中位PFS分別為4.4個月和5.2個月，中位OS分別為16.7個月和31.0個月。事后多因素分析顯示，既往ASCT和ECOG PS 1 ~ 2 vs. 0是影響OS的危險因素。FDA根據(jù)這一初步數(shù)據(jù)要求暫停納入患者，隨后申辦方將美氟芬從美國市場撤出。
2.3.2 藥物相關毒性
美氟芬耐受性良好，最常見的3 ~ 4級不良反應為血液學不良反應，非血液學不良反應發(fā)生率較低。中性粒細胞減少(54 ~ 79%)、血小板減少(63 ~ 76%)和貧血(43%)的發(fā)生率較高，但3級(1 ~ 16%)和4級(0 ~ 3%)出血事件的發(fā)生率較低。非血液學不良事件較少見，包括肺炎(3% ~ 10%)和其他感染(11% ~ 10%);胃腸道事件包括腹瀉(12-27%)、便秘(7-15%)和惡心/嘔吐(13%)常見，大多數(shù)為1-2級，罕見3級事件。
3總結與未來展望
鑒于三聯(lián)療法和四聯(lián)療法在病程早期的應用越來越多，大多數(shù)RRMM患者將暴露和/或難治性PIs、IMIDs和抗cd38 mab，這一人群仍然是臨床需求未得到滿足的人群之一。目前有許多新的治療方法正在研究中，包括雙特異性抗體和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，但最佳治療方案及其排序尚未確定。 Belantamab mafodotin和selinexor均對RRMM具有單藥治療活性，且安全性合理，但單藥治療的緩解持續(xù)時間仍然有限，建議大多數(shù)患者聯(lián)合用藥。在新診斷和復發(fā)疾病中，聯(lián)合用藥的安全性和療效正在評估中。美氟芬已經(jīng)退出美國市場，目前不推薦用于治療MM。需要進行研究來確定使用belamaf和selinexor治療MM的最佳搭檔、時間和順序。
