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通過調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的各種生物過程，外泌體已成為細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，無論是局部還是全身。環(huán)狀RNA（circRNA）是內(nèi)源性非編碼RNA的新成員，具有廣泛分布和多種細(xì)胞功能。最近，已經(jīng)鑒定了環(huán)狀RNA在外泌體中的富集和穩(wěn)定性。7月5日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科與結(jié)直腸外科團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer點(diǎn)擊查看影響因子上發(fā)表了“Exosomal circRNAs: biogenesis, effect and application in human diseases”，在這篇綜述中，概述了外泌體circRNA的起源，生物發(fā)生和功能以及它們?cè)诟鞣N疾病中的作用。盡管它們?cè)诨蛘{(diào)控中的確切作用和機(jī)制仍然很難實(shí)現(xiàn)，但外泌體內(nèi)的circRNA具有作為疾病生物標(biāo)志物和新治療靶標(biāo)的潛在應(yīng)用。

外泌體circRNA的起源

通常，幾乎所有細(xì)胞類型都釋放富含血漿以及其他體液的外泌體，包括唾液，尿液，精液，痰和母乳。外泌體也由免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，這些細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。此外，外泌體釋放已被建議具有預(yù)后相關(guān)性;血清外泌體水平升高通?？深A(yù)測不良后果。值得注意的是，Li首先通過RNA序列分析報(bào)道了與生產(chǎn)細(xì)胞相比，外泌體中豐富的circRNA的富集和穩(wěn)定性。雖然對(duì)外泌體circRNA的研究目前正在獲得動(dòng)力，但外泌體circRNA的功能和特征仍然很不清楚。

除了癌癥來源外，外泌體circRNA通常來源于活化的人血小板，與其他造血細(xì)胞相比，它更多地與止血，炎癥和傷口愈合有關(guān)。有趣的是，趙表明外泌體circRNA可能負(fù)責(zé)神經(jīng)元的生長和修復(fù)，神經(jīng)信號(hào)的傳遞，以及重要信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，特別是谷氨酸能突觸和cGMP-PKG信號(hào)通路。因此，對(duì)外泌體circRNAs的進(jìn)一步研究不僅對(duì)了解外泌體的功能和特征產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，而且為許多疾病診斷和靶向治療提供了新的途徑。

Figure 1：各種疾病中外泌體circRNA的起源和生物發(fā)生。大多數(shù)細(xì)胞在不同的生理和病理生理?xiàng)l件下分泌外泌體。CircRNA可以通過外泌體轉(zhuǎn)移到供體細(xì)胞和受體細(xì)胞之間作為信使來介導(dǎo)多種信號(hào)通路。

外泌體circRNA和增殖

失調(diào)的增殖是腫瘤轉(zhuǎn)化中最重要的因素之一;因此，人們?cè)絹碓疥P(guān)注對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的理解。在之前的報(bào)道中，miRNA與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)和肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞的增殖有關(guān)。有趣的是，對(duì)于亞砷酸鹽轉(zhuǎn)化的HaCat細(xì)胞，Dai報(bào)道外泌體circRNA_100284通過充當(dāng)miR-217的海綿來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期并通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期的G2/M期停滯并靶向EZH2來抑制細(xì)胞增殖。然而，通過miR-217調(diào)節(jié)EZH2的潛在機(jī)制及其如何影響惡性轉(zhuǎn)化仍需要進(jìn)一步表征。

值得注意的是，最近的研究表明，亞砷酸鹽轉(zhuǎn)化細(xì)胞分泌的外泌體中circRNA水平增加。miR-217在正常細(xì)胞中的過表達(dá)降低了EZH2和clclin-D1的表達(dá)，后者調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中G1至S期的轉(zhuǎn)變。該證據(jù)表明，外泌體circRNA誘導(dǎo)加速的細(xì)胞周期并促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖。另外，從脂肪組織分泌的外泌體circRNA可以調(diào)節(jié)HCC中的去泛素化。此外，體內(nèi)研究證明過表達(dá)的circ-DB顯著下調(diào)miR-34a，導(dǎo)致miR-34a/USP7/CyclinA2信號(hào)通路的激活。因此，外泌體circRNA促進(jìn)細(xì)胞生長并抑制對(duì)DNA的損傷。

Figure 2：外泌體circRNA在細(xì)胞增殖中的作用的示意圖。慢性接觸亞砷酸鹽會(huì)增加外泌體circRNA_100284水平，從而加速細(xì)胞周期并通過作用于miR217促進(jìn)增殖。E2H2和細(xì)胞周期蛋白D1，有希望的增殖生物標(biāo)志物，被廣泛激活，以調(diào)節(jié)G1至S期的轉(zhuǎn)變，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。

有趣的是，最近的一項(xiàng)研究表明，外泌體circRASSF2促進(jìn)了喉鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）的進(jìn)展。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，LSCC腫瘤組織中circRASSF2的表達(dá)顯著且持續(xù)增加。此外，它們通過miR-302b-3p/IGF-1R軸抑制外泌體環(huán)-RASSF2顯著抑制細(xì)胞增殖和遷移，表明外泌體circRNA在腫瘤細(xì)胞增殖中的重要性。

外泌體circRNA和轉(zhuǎn)移

大量研究表明，腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與許多致癌基因有關(guān)，并且涉及許多致癌途徑。如今，越來越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞與細(xì)胞的通訊和周圍的基質(zhì)有助于轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的研究表明，circ-PDE8A通過上調(diào)MET促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，MET是一種酪氨酸激酶受體，是包括PDAC在內(nèi)的上皮腫瘤子集的關(guān)鍵癌基因之一。此外，腫瘤排泄的circ-PDE8A可通過外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)釋放到血液循環(huán)中，作為miR-338的ceRNA，通過MACC/ MET/ERK或AKT途徑調(diào)節(jié)MACC1并促進(jìn)侵襲性轉(zhuǎn)移。同樣，最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，circNRIP1可通過胃癌（GC）細(xì)胞之間的外泌體連接傳遞，外泌體circNRIP1海綿miR-149-5p可影響AKT1/ mTOR信號(hào)通路并促進(jìn)胃癌的增殖，遷移和轉(zhuǎn)移。同樣，這種現(xiàn)象也在乳腺癌細(xì)胞和患者中被發(fā)現(xiàn)。這些新發(fā)現(xiàn)表明外泌體circRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用。

外泌體circRNAs和耐藥性

耐藥性被認(rèn)為是癌癥患者治療中的巨大障礙。由于各種潛在的機(jī)制與耐藥性的進(jìn)展有關(guān)，外泌體作為一種新的治療途徑已經(jīng)吸引并獲得普遍關(guān)注。重要的是，外泌體將多重耐藥（MDR）相關(guān)蛋白和非編碼RNA傳遞給靶細(xì)胞，包括circRNA。此外，血清外泌體-FECR1與SCLC患者的臨床化療和較差的存活率相關(guān)。這些證據(jù)表明外泌體circRNAs失調(diào)與耐藥性之間可能存在關(guān)聯(lián)。

越來越多的證據(jù)表明，上皮癌，如結(jié)腸直腸癌（CRC），優(yōu)先對(duì)許多晚期藥物治療有抵抗力。表皮生長因子受體（EGFR）是HER-ErbB家族的成員，在CRC的增殖，血管生成，基因突變和耐藥性中起重要作用。KRAS是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，其突變?cè)诖蠹s40％的結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)。因此，鑒定受KRAS突變影響的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑有助于我們理解如何藥理學(xué)靶向治療。

有趣的是，在源自DLD-1 CRC細(xì)胞的外泌體中，circRTN4的豐度顯著上調(diào)，其與DKs-8細(xì)胞相比具有KRAS突變。然而，在DLD-1和DKO-1細(xì)胞中，circRTN4的細(xì)胞內(nèi)豐度顯著下調(diào)，表明外泌體circRNA不依賴于細(xì)胞內(nèi)circRNA，并且可以在外泌體和細(xì)胞質(zhì)之間活躍地傳遞。這些發(fā)現(xiàn)為外泌體circRNA的功能提供了新的見解，并證明了它們調(diào)節(jié)化療耐藥性的能力。

臨床應(yīng)用

外泌體circRNA臨床應(yīng)用的新生時(shí)代正在迅速發(fā)展。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，外泌體circRNA從各種細(xì)胞中釋放出來，攜帶信號(hào)分子進(jìn)行細(xì)胞通訊，甚至調(diào)節(jié)器官功能。此外，患者中外泌體circRNA的表達(dá)譜與健康組相區(qū)別，外泌體內(nèi)的circRNA可能作為某些腫瘤的分子標(biāo)記物起作用以支持診斷。外泌體circRNA也被認(rèn)為是健康和患病狀態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)，并且可能成為特定條件的有希望的生物標(biāo)志物。同樣，外泌體環(huán)狀RNA IARS表達(dá)高于胰腺癌組織和血漿外泌體中的對(duì)照組，該研究結(jié)果表明外泌體circRNA的存在可能是PDAC診斷和預(yù)后預(yù)測的有用標(biāo)志物。

此外，外泌體衍生的miRNA和蛋白質(zhì)組學(xué)材料可用作各種腫瘤的診斷指標(biāo)，例如卵巢癌，前列腺癌和肺癌。與miRNA不同，circRNA非常穩(wěn)定，具有細(xì)胞/組織特異性表達(dá)模式，這表明它們作為基因調(diào)節(jié)因子的潛在應(yīng)用以及它們作為分子診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的可能性。重要的是，circRNA對(duì)海綿miRNA和蛋白質(zhì)的獨(dú)特細(xì)胞穩(wěn)定性和功能也可能表明circRNA是靶向藥物遞送的有前景的載體。盡管它具有巨大的潛力，但對(duì)外泌體circRNA的理解仍處于初期階段。

有趣的是，根據(jù)Li在人血清外泌體中鑒定出1215個(gè)circRNA，超過90％的檢測到的外顯子由外顯子組成，顯示出高穩(wěn)定性和保守的核酸外切酶切割，這表明circRNA可以從細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)移到外泌體并指示腫瘤診斷標(biāo)志物的潛在可能性。由于它們的適用性，特異性和可及性，外泌體circRNA具有細(xì)胞治療的潛力以及來自外周血液，組織或骨髓來源的干細(xì)胞移植的腫瘤轉(zhuǎn)化的理論關(guān)注。

外泌體circRNA是癌癥研究中的一個(gè)新領(lǐng)域，只有少數(shù)circRNA已經(jīng)建立了功能性作用或臨床應(yīng)用。外泌體circRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，侵襲，遷移，轉(zhuǎn)移和耐藥性。此外，探索外泌體和circRNA的神秘聯(lián)系可能提供了解外泌體circRNA的生物學(xué)功能的重要提示。目前，外泌體中有兩種circRNA假設(shè)。有趣的是，外泌體可能是circRNA的雙刃劍。一個(gè)是外泌體是細(xì)胞之間的通信信使，因?yàn)樗隗w液中是可接近的。外泌體可以攜帶circRNA將生物信息和材料轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞并保護(hù)circRNA免于清除。另一個(gè)是外泌體可以減少circRNA的積累并幫助清除circRNA。

盡管有上述令人鼓舞的進(jìn)展，但臨床應(yīng)用中外泌體circRNA的挑戰(zhàn)和困難存在于多個(gè)方面。首先，由于它們的豐度低，使用精確的方法和算法難以在外泌體中檢測到circRNA。其次，圓形構(gòu)象和序列與線性mRNA對(duì)應(yīng)物重疊，使得對(duì)circRNA表達(dá)和功能的精確評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。用先進(jìn)的技術(shù)，改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法和進(jìn)一步的研究來解決這些問題是值得的。

最近的研究表明，外泌體circRNA可能對(duì)病理生理過程有重要影響。外泌體circRNA與癌癥的聯(lián)系已成為一個(gè)受歡迎的研究領(lǐng)域。但是，仍有一些問題需要解決。首先，缺乏對(duì)circRNA最終如何降解的理解。此外，在外泌體形成過程中circRNA如何富集的機(jī)制尚不清楚。一種可能性是circRNA在細(xì)胞質(zhì)中豐富并且在其形成期間被動(dòng)地包含在外泌體中。或者，circRNA可以從細(xì)胞質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)移到外泌體中。研究造血系統(tǒng)中的外泌體circRNA，免疫反應(yīng)，神經(jīng)紊亂，癌癥發(fā)展和其他生物環(huán)境和疾病的未來研究將進(jìn)一步揭示外泌體circRNA的神秘面紗。因此，揭示癌癥發(fā)病機(jī)制和尋找新的潛在診斷生物標(biāo)志物或治療靶標(biāo)將成為未來的熱門話題。

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