來源：《中華關(guān)節(jié)外科雜志》
作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科 顧新豐 何杰 張琥 鄭昱新
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是中老年的常見病，以軟骨和軟骨下骨破壞為主要特點(diǎn)，嚴(yán)重影響中老年的生活質(zhì)量，增加政府和群眾的醫(yī)療支出。在60歲以上人群中，OA的患病率高達(dá)50%。膝關(guān)節(jié)作為人體的主要負(fù)重關(guān)節(jié)，是OA的好發(fā)部位之一。膝OA由于疼痛、僵硬等癥狀突出，是最常見的骨科門診疾病之一。
目前還沒有特效的治療手段來阻止OA的進(jìn)展。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉(hyaluronate，HA)是臨床常用的一種治療方法，但2013年美國骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)發(fā)布第2版的OA治療指南，指南中強(qiáng)烈推薦不要使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。目前，對是否使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，有支持，有反對，也有不確定。各個(gè)組織推出的指南也不盡相同，讓臨床醫(yī)師很困惑是否選擇該治療方法。
膝OA有疼痛、腫脹、僵硬、摩擦感、活動(dòng)受限等不同臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重程度各不相同，按累及部位可分為髕股關(guān)節(jié)、內(nèi)側(cè)脛股關(guān)節(jié)、外側(cè)脛股關(guān)節(jié)。是否由于各研究小組納入的OA病例的異質(zhì)性，導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。為探討HA治療不同類型和程度的膝OA療效是否有差異，為臨床HA治療膝OA的選擇提供理論依據(jù)，本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法，回顧分析了本組行關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA的膝OA患者的臨床資料。
1、研究對象
受試者取自2014年3月至2015年3月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科門診就診的膝OA患者，樣本量的估計(jì)米用PASS 11 ( poweranalysis and sample size )軟件。
受試者納人標(biāo)準(zhǔn)：(1)按美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝OA；(2)年齡40?75歲；(3)完成規(guī)定療程的膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)HA注射；(4)隨訪超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性膝OA；無法聯(lián)系到的患者。
2、研究方法
調(diào)閱所有受試者的病史資料及影像學(xué)資料，記錄受試者年齡、性別、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、居住狀況等一般人口學(xué)特征，用Tria法分度的膝關(guān)節(jié)腫脹情況。用Kellgren-Lawrence法對X線影像進(jìn)行分級，分析受累的關(guān)節(jié)間隙，并測量股骨脛骨角(femoral tibialangle，F(xiàn)TA)評估下肢力線。電話詢問或門診隨訪患者的一般情況，并記錄受試者對膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA后3個(gè)月時(shí)的治療效果的主觀綜合評價(jià)。評價(jià)分有效和無效2類。疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)度等癥狀有改善的稱為有效；反之，則為無效。對于無效患者，囑其門診隨訪，進(jìn)行MRI檢查，但由于資料不完整，未納人結(jié)果作分析。
膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射均由同一位研究者完成。具體方法如下：用安爾碘消毒患膝，于外側(cè)膝眼部位注射HA 1支(20 mg/2 ml)。如有關(guān)節(jié)積液，先抽出關(guān)節(jié)積液后再打人HA。療程為每周1次，連續(xù)注射5周。
3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
對受試者一般人口特征及臨床特征作描述性性統(tǒng)計(jì)分析，對年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、脛股角等計(jì)量資料作正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。按療效主觀綜合評價(jià)有效和無效分組，對兩組資料進(jìn)行比較。計(jì)量資料如方差齊性并符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；否則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。其中，年齡變量再按40～64歲和65～75歲分兩組，BMI變量再按≤25 kg/㎡和＞25 kg/㎡分兩組，采用卡方檢驗(yàn)。性別、居住狀況、累及關(guān)節(jié)間隙、腫脹分級、Kellgren & Lawrence分級(K-L分級)等計(jì)數(shù)資料經(jīng)適當(dāng)分組轉(zhuǎn)化后采用卡方檢驗(yàn)。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，作為影響HA治療膝OA療效的可能危險(xiǎn)因素，算出相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。
假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0. 05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS 21. 0軟件。
符合納人標(biāo)準(zhǔn)的患者共362例(402膝)，其中55例患者無法取得聯(lián)系，4例患者為創(chuàng)傷后繼發(fā)性膝OA，經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)排除后剩303例(348膝)。其中男性91膝，女性257膝；平均年齡66歲，平均BMI為25.3 kg/㎡。納入時(shí)，受試者的一般人口、社會(huì)特征(性別、年齡、居住狀況)和基線臨床特征(受累膝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)腫脹分級、累及關(guān)節(jié)間隙分類、K-L分級、FTA)及對應(yīng)的療效主觀綜合評價(jià)見表1。
▲表1
分組依據(jù)：受試者對膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA后3個(gè)月時(shí)的治療效果的主觀綜合評價(jià)，有效組-疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)度等癥狀有改善；無效組-無改善；OA -骨關(guān)節(jié)炎；Bffl^身體質(zhì)量指數(shù)；K-L分級-Kellgren & Lawrence 分級
348膝中，有效的為240膝，總體有效率69. 0%。無效的108膝中，有MRI資料的有37膝，其中有骨挫傷的29膝，主要集中在股骨內(nèi)側(cè)髁和髕骨。有效組平均年齡(65±6)歲，平均BMI為(25±4)kg/㎡；無效組平均年齡(69±9)歲，平均BMI為(26±4)kg/㎡，兩組間年齡(t =4.506, P ＜0.01)與BMI(t = 3.444，P ＜ 0.01)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有效組平均關(guān)節(jié)積液Ⅲ級2例，Ⅳ級1例均無效。關(guān)節(jié)積液I級的有效率為71.1%。按累及關(guān)節(jié)間隙分，僅累及髕股關(guān)節(jié)的有效率為78.8%。有1例患糖尿病的受試者在第5次注射完成后1周出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)感染，經(jīng)靜脈使用克林霉素2周后痊愈。其余患者除出現(xiàn)局部酸脹外，無其他不良反應(yīng)。年齡、BMI及FTA三個(gè)計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，方差齊。
按受試者療效主觀綜合評價(jià)有效和無效分兩組，兩組間在性別、居住狀況、受累膝關(guān)節(jié)單雙側(cè)和FTA方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在年齡、BMI、腫脹情況、受累間隙及X線K-L分級方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)，按相應(yīng)水平分兩組，劃為暴露組和非暴露組，計(jì)算出對應(yīng)的RR及95%CI(表2)。其中年齡按40～64歲和65～75歲分組；BMI按＜25kg/㎡和≥25kg/㎡分組；職業(yè)按腦力和體力勞動(dòng)分組；關(guān)節(jié)腫脹按I級和≥Ⅱ級分組；累及關(guān)節(jié)間隙按僅累及髕股關(guān)節(jié)間隙和累及脛股關(guān)節(jié)間隙分組；K-L分級≤2級和≥3級分組。年齡和BMI經(jīng)分組后分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腦力勞動(dòng)者、關(guān)節(jié)積≥Ⅱ級、膝OA累及脛股關(guān)節(jié)間隙以及X線K-L分級≥3級是影響因素，其中關(guān)節(jié)積液和膝OA累及脛股關(guān)節(jié)間隙RR＞1.6。
▲表2
注：HA -透明質(zhì)酸鈉；OA-骨關(guān)節(jié)炎；BMI -身體質(zhì)量指數(shù)；K-L分級：Kellgren & Lawrence 分級
自1974年P(guān)eyron首次將HA用于治療OA以來，其在臨床得到廣泛的應(yīng)用并取得良好效果。膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA，可以提高滑液中HA的含量，增加關(guān)節(jié)炎的粘彈性，起到保護(hù)和潤滑關(guān)節(jié)的作用;另外，它還具有抗炎、止痛、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨等作用。2013年AAOS指南將HA關(guān)節(jié)內(nèi)注射從第1版的不確定更改為強(qiáng)烈不推薦使用，他們使用最小臨床重要性改進(jìn)( minimum clinical important improvement，MCII)作為結(jié)果的評價(jià)指標(biāo)。該指南發(fā)表后，也收到不少質(zhì)疑。目前，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和國際OA研究會(huì)(osteoarthritis research society international，OARSI)對HA的使用仍為不確定。國際上一流的組織在該問題上意見尚且不一致，作為一線的臨床醫(yī)生該如何把握該治療方法的選擇。其實(shí)，在臨床實(shí)踐中，筆者也確實(shí)發(fā)現(xiàn)HA治療膝OA，存在著療效不確定性。無法判定HA對哪類膝OA具有較好療效，也沒有一個(gè)很明確的適應(yīng)證。本研究的目的就是在HA適應(yīng)證的選擇上作一些探索。
膝OA在臨床上主要表現(xiàn)為疼痛、僵硬、活動(dòng)受限，其中疼痛影響患者生活質(zhì)量和求醫(yī)的主要原因，也是臨床需要控制和治療的主要癥狀。OA的疼痛原因復(fù)雜，每個(gè)具體病例各不相同。軟骨磨損軟骨下骨裸露和負(fù)重力線改變導(dǎo)致的應(yīng)力集中是最常見的原因，除此以外，骨挫傷和骨內(nèi)壓升高、滑膜炎、半月板損傷、關(guān)節(jié)內(nèi)游離體、關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性因子、局部肌肉、軟組織改變等均可能是OA疼痛的原因。對已明確具體疼痛原因的特定患者，確認(rèn)HA對該類疼痛的治療效果，對臨床具有重要的指導(dǎo)意義。
Evanich等研究表明，HA對重度OA的治療效果不佳。本研究中也證實(shí)，HA對累及脛股關(guān)節(jié)和K-L分級≥3級的OA患者的有效率要明顯低于僅累及髕股關(guān)節(jié)和K-L分級＜3級的OA患者。隨著OA程度的加重，骨贅的增多，更多患者出現(xiàn)力線的異常，導(dǎo)致應(yīng)力集中等致痛因素增加，影響療效。但本研究中有效組和無效組在FTA上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮由于外翻畸形和內(nèi)翻畸形嚴(yán)重的患者集中在無效組，在計(jì)算時(shí)有所抵消所致。同時(shí)，研究表明，HA對單純髕股關(guān)節(jié)炎的患者有較好的療效，有效率為78.8%。該類患者退變較輕，主要表現(xiàn)為髕股關(guān)節(jié)軟骨的退變，致痛原因也主要是軟骨下骨裸露所致，說明HA對該類疼痛有相對較好的療效。
臨床上，對OA合并大量關(guān)節(jié)積液時(shí)，一般不推薦使用HA。本研究中3例關(guān)節(jié)積液Ⅲ度和Ⅳ的患者，自己主動(dòng)要求注射HA。予抽出關(guān)節(jié)積液后注射HA，但效果不佳。同樣，關(guān)節(jié)積液Ⅱ度的有效率為56. 8%，明顯低于I度的有效率。OA伴關(guān)節(jié)積液的患者，一般均合并有中、重度滑膜炎。此時(shí)，滑膜炎可能是膝OA疼痛的主要原因。由此筆者推斷，HA在治療炎性疼痛方面，療效有限，因而不予推薦。另外，本研究對部分無效的患者進(jìn)行了MRI檢查，因數(shù)據(jù)不全，未納人結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中有不少患者的MRI顯示有不同程度的骨挫傷。雖然沒有統(tǒng)計(jì)推斷，但HA治療骨挫傷性疼痛方面的療效也值得懷疑。唯一的一例感染病例患有糖尿病，因而對糖尿病患者一定要控制好血糖，并告知患者感染的可能。
當(dāng)然，本研究也存在著不足之處。首先，本研究是回顧性隊(duì)列研究，有部分患者無法取得聯(lián)系，存在著選擇性偏倚。其次，由于沒有患者治療前的評分記錄，本研究療效評價(jià)指標(biāo)采用隨訪時(shí)患者自己的主觀綜合評價(jià)，為主觀指標(biāo)且分類單一。未采用類似西安大略省和麥克馬斯特大學(xué)(Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分量表等系統(tǒng)客觀指標(biāo)。
綜上，本研究組認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA治療膝OA時(shí)，對于累及脛股關(guān)節(jié)的中重度膝OA、存在Ⅱ度以上關(guān)節(jié)積液、骨挫傷患者，應(yīng)慎重選擇。
