多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)展
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性增殖性腫瘤，為漿細(xì)胞源性。主要病理特征為骨髓內(nèi)的漿細(xì)胞異常增殖，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），引發(fā)組織、器官的損傷。
根據(jù)侵襲部位不同，可出現(xiàn)反復(fù)感染（1 年內(nèi) 2 次以上）、高鈣血癥、貧血、骨痛、病理性骨折、腎損傷等臨床表現(xiàn)。該疾病發(fā)病率較高，約占所有腫瘤的 1％，中老年人群高發(fā)，在西方國家惡性血液病的發(fā)病率排名第二 。
MM 目前尚無治愈的方法。近些年沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等藥物的臨床應(yīng)用很大程度的提升了 MM 的緩解率，可無法徹底規(guī)避微小殘留病灶（MRD）導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。MM 患者的生存期與一線治療療效維持時(shí)間成正比，由此可見，對于 MM 的治療的關(guān)鍵之一在于維持治療。本文主要針對 MM 近年來臨床藥物治療及新藥試驗(yàn)進(jìn)展綜述如下。
1 免疫調(diào)節(jié)劑
? 沙利度胺
初次診斷以及復(fù)發(fā)難治性的 MM 患者，沙利度胺有很好的治療效果。它可以加速骨髓瘤細(xì)胞凋亡、阻止血管新生、免疫調(diào)節(jié)，以及對骨髓微環(huán)境有一定的調(diào)節(jié)作用，維持治療可以對骨髓瘤細(xì)胞的克隆有長時(shí)間抑制作用，延長 MM 患者的無進(jìn)展生存期（FPS） 。該藥的神經(jīng)毒性較強(qiáng)，部分患者無法耐受，對需要維持治療的老年患者可減量使用。
? 來那度胺
為二代免疫調(diào)節(jié)劑，可同時(shí)作用于體液免疫及細(xì)胞免疫，2008 年獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。來那度胺可介導(dǎo) NK 細(xì)胞及 T 細(xì)胞的活化，地塞米松可通過抑制該活化作用，從而拮抗其免疫調(diào)節(jié) [1]，因此應(yīng)用來那度胺抗瘤治療時(shí)聯(lián)合使用地塞米松可強(qiáng)化其抗瘤效
果。對于 MM 的維持治療多以口服單藥為主。以 28 天為周期，10 mg/d（第 1 ～ 21 天）的治療方案，優(yōu)于 15 mg/d（第 1 ～ 21 天）的持續(xù)治療 。
2 蛋白酶抑制劑
? 硼替佐米
硼替佐米有抑制血管新生、抑制瘤細(xì)胞生長擴(kuò)散等作用，進(jìn)而多通路抑制瘤細(xì)胞。它可以切斷瘤細(xì)胞 IL-6 的表達(dá)、抑制NF-κB 的活性、降低瘤細(xì)胞對骨髓基質(zhì)的粘附、誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡等。研究表明，該藥對于 MM 的維持治療效果顯著 [2]，該藥對于延長 FPS 的時(shí)間明顯長于沙利度胺及干擾素等藥物，但對于延長總生存期（OS）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。
? 卡非佐米
卡非佐米 2012 年獲得 FDA 許可用于骨髓瘤的二線治療。該藥抗瘤細(xì)胞作用高于硼替佐米，其為肽酮環(huán)氧化物，可高度選擇的結(jié)合 N 端蘇氨酸殘基，該過程特異性高，不可逆，進(jìn)而使得蛋白酶體失活。該藥用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎功能的損傷水平
不影響卡非佐米的不良反應(yīng)發(fā)生、藥代動(dòng)力學(xué)及其有效性。
Ixazomib
Ixazomib 為口服蛋白酶體抑制劑?？梢月?lián)合地塞米松、來那度胺使用，亦或單獨(dú)使用，對骨髓瘤都能夠達(dá)到較高的緩解率和相對低的副作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn) [3] 對 722 例復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者隨機(jī)分組，分別接受 Ixazomib 和來那度胺加地塞米松（Rd）治療，結(jié)果顯示 Ixazomib 組的無進(jìn)展生存期明顯延常。2015 年獲準(zhǔn)應(yīng)用。
3 組蛋白去乙?；敢种苿?/strong>
組蛋白去乙?；敢种苿┛梢灾委?MM 在于它可以影響組蛋白、非組蛋白的乙?；?，其通過與組蛋白去乙?；傅母偁幰种圃撁傅幕钚裕M(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)及蛋白降解。該藥聯(lián)合硼替佐米的效果優(yōu)于單藥。
? Panobinostat
Panobinostat 為去乙?；敢种苿?，對去乙酰酶的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類起到抑制作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的代謝，阻止骨髓瘤的生長，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) [4] 對 55 例接受過硼替佐米治療且耐藥的患者，予以 PVD（Panobinostat 硼替佐米 地塞米松）方案，總緩解率可達(dá)到 34.5%，中位無進(jìn)展生存期達(dá) 5.4 個(gè)月。這一研究表明，Panobinostat 可能降低硼替佐米耐藥性。
? 伏林司他
伏林司他 Vorinostat 對去乙?；傅蘑耦悺ⅱ蝾惼鸬揭种谱饔?。VANTAGE095 代號(hào)的Ⅱ b 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) [5] 對硼替佐米耐藥的 MM 患者，聯(lián)合使用伏林司他，中位總生存期為 11.2 個(gè)月，有32% 的患者可達(dá)到 2 年。
４ 單克隆抗體
? Daratumumab（我司目前已在開展試驗(yàn)，有需求的患者掃文末二維碼入群報(bào)名?。?/span>
Daratumumab 為治療 MM 的新藥，是 IgG1 單克隆抗體。它對可以表達(dá) CD38 的瘤細(xì)胞有高度的親和力，通過抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用、細(xì)胞毒作用，補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒等多途徑誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，對 MM 的有很好的安全性和療效。對于已經(jīng)應(yīng)用 3 種及以上藥物（包含硼替佐米、來那度胺）無效的多發(fā)性骨髓瘤患者，F(xiàn)DA 準(zhǔn)許其應(yīng)用 Daratumumab。
? Elotuzumab
Elotuzumab 為 靶 向 治 療 藥， 骨 髓 瘤 細(xì) 胞 可 以 表 達(dá) CS1，Elotuzumab 可直接作用于 NK 細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞表面糖蛋白 CS1，
通過抗體依賴細(xì)胞毒作用和活化 NK 細(xì)胞來抑制瘤細(xì)胞增長，2015 年 11 月獲 FDA 準(zhǔn)許應(yīng)用于臨床，該藥聯(lián)合硼替佐米有較好的治療效果。
5 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑
Perifosine 是一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，可以從分子學(xué)水平抑制細(xì)胞膜受體與 Akt 結(jié)合。人體正常代謝的眾多生物學(xué)過程需要 Akt的參與調(diào)控，但 Akt 激活過度的副作用則是發(fā)生腫瘤。Perifosine能夠影響多種信號(hào)通路，促進(jìn)惡性細(xì)胞凋亡。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) [6]MM 患
者 Perifosine（50 mg/d）聯(lián)合 Bortezomib（1.3 mg/m2），病情控制不佳加用地塞米松 20 mg，客觀緩解率可達(dá)到 41%，中位無進(jìn)展生存期長達(dá) 6.4 個(gè)月，中位總生存期 25 個(gè)月。
6 基因靶向治療
多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)會(huì)發(fā)生基因組改變，這種改變較為復(fù)雜，但對 MM 的發(fā)生有主導(dǎo)作用的突變基因目前仍未確定，部分突變不會(huì)引起病情發(fā)展，如冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)存在的尚未明確意義的突變。有證據(jù)顯示對于 MM 的發(fā)病有意義的基因
位點(diǎn)如 FAM46C、SP140 等，可以成為基因靶向治療的位點(diǎn)，約有4 % 的患者體內(nèi)存在 BRAF 突變，Vemurafenib 為 BRAF 的靶向抑制劑，可以使復(fù)發(fā)的 MM 患者在接受治療后得到持續(xù)緩解 。
本文對多發(fā)性骨髓瘤的藥物治療及新藥使用進(jìn)行了總結(jié)概括，盡管有新藥投入到 MM 的治療中，可以使患者通過誘導(dǎo)治療、大劑量鞏固治療使 MM 獲得緩解，但仍無法徹底治愈，多數(shù)患者會(huì)進(jìn)展復(fù)發(fā)。對于如何使用不同機(jī)制的新型藥物，達(dá)到治療多發(fā)性骨髓瘤的最佳效果，仍需要更多研究。
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