文章來(lái)源:中華消化雜志, 2019,39(4)
作者 鄒多武.
摘要
利那洛肽是一種由14個(gè)氨基酸組成的鳥苷酸環(huán)化酶-C激動(dòng)劑，口服幾乎不吸收，其作用于腸道可促進(jìn)腸液分泌。美國(guó)FDA批準(zhǔn)將利那洛肽用于治療慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)。臨床研究證明，利那洛肽能顯著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹脹等癥狀。利那洛肽耐受性良好，嚴(yán)重不良事件罕見，最常見的不良反應(yīng)為輕、中度腹瀉。因此，對(duì)于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治療藥物。
慢性便秘與便秘型腸易激綜合征(constipation-predominant irritable bowel syndrome，IBS-C)是2種常見的胃腸道疾病，全球發(fā)病率分別為12%～17%和11.2%[1]，女性多于男性。二者都可表現(xiàn)為排便困難，糞便硬、干、小，排便次數(shù)減少，以及腹痛、腹脹和腹部不適等癥狀。慢性便秘以便秘為主，而IBS-C以腹痛、腹脹、腹部不適為主。慢性便秘與IBS-C顯著影響患者的生命質(zhì)量，并給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，每年美國(guó)用于評(píng)估和治療慢性便秘的費(fèi)用超過70億美元，用于評(píng)估和治療IBS的費(fèi)用超過200億美元。當(dāng)年齡和性別相似時(shí)，IBS患者的醫(yī)療保健費(fèi)用比沒有IBS者高50%[2]。
雖有多種治療方法，但上述2種疾病治療效果并不理想。常用的治療方法包括生活方式干預(yù)(如多喝水、鍛煉、添加膳食纖維等)和藥物治療(如滲透性瀉藥、潤(rùn)滑劑、刺激性藥物等)。生活方式干預(yù)雖然安全，但除了對(duì)缺乏膳食纖維患者外，效果并不理想。在新型的治療藥物中，促分泌類藥物具有靶點(diǎn)和作用機(jī)制明確、特異性高、不良作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。這類藥物包括魯比前列酮(lubiprostone)、利那洛肽(linaclotide)和普卡那肽(plecanatide)等，均可促進(jìn)腸液分泌，從而增加糞便含水量并增加排便頻率。利那洛肽是全球第1個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶-C(guanylyl cyclase-C，GC-C)受體激動(dòng)劑，于2012年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性特發(fā)性便秘(chronic idiopathic constipation，CIC)和IBS-C。目前，利那洛肽在中國(guó)已獲批用于治療IBS-C。現(xiàn)整理近年來(lái)利那洛肽治療慢性便秘和IBS-C的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，綜述利那洛肽的藥理作用及其治療慢性便秘和IBS-C的療效與安全性。
利那洛肽是一種由14個(gè)氨基酸組成的多肽，屬于GC-C受體激動(dòng)劑，具有2種作用機(jī)制。利那洛肽能夠結(jié)合腸上皮細(xì)胞表面的GC-C受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高。細(xì)胞內(nèi)cGMP水平上升激活cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ，導(dǎo)致囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子磷酸化，氯離子通道開放，繼而氯離子和碳酸氫根分泌進(jìn)入腸腔，促進(jìn)水向腸腔分泌，加速腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞外cGMP升高可以降低痛覺傳入神經(jīng)末梢的敏感性，改善內(nèi)臟高敏感，進(jìn)而緩解腹痛。
利那洛肽的口服生物利用度僅為0.1%。Busby等[3]給予11例患者口服利那洛肽290 μg，1次/d，持續(xù)治療7 d后血漿中未檢測(cè)到可定量濃度的利那洛肽或其主要代謝物MM-419447。腸道是利那洛肽的主要代謝場(chǎng)所，并且在十二指腸和空腸中的代謝比在回腸中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可轉(zhuǎn)化為13-氨基酸的活性代謝產(chǎn)物MM-419447。之后在腸道中經(jīng)二硫鍵還原，被降解為小肽和氨基酸，從而喪失其藥理活性。有3%～5%的MM-419447在糞便中被排出[4]。
1．利那洛肽在慢性便秘患者中的應(yīng)用：
研究表明利那洛肽治療慢性便秘安全、有效，2011年The New England Journal of Medicine上發(fā)表了2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)303和試驗(yàn)01)[5]。該2項(xiàng)研究共納入北美212個(gè)治療中心的1 276例慢性便秘患者，分別隨機(jī)給予145、290 μg/d利那洛肽和安慰劑治療。主要療效終點(diǎn)為在12周治療期內(nèi)，至少9周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)≥3次/周，且比基線增加≥1次。次要終點(diǎn)包括每周排便次數(shù)、糞便稠度、腹部不適、腹脹和便秘嚴(yán)重程度。結(jié)果表明2項(xiàng)研究的145 μg/d治療組分別有21.2%和16.0%、290 μg/d治療組分別有19.4%和21.3%的患者達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，安慰劑組分別有3.3%和6.0%的患者達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。關(guān)于2項(xiàng)研究中所有次要終點(diǎn)的改善程度，利那洛肽組均顯著優(yōu)于安慰劑組。以上比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。
在慢性便秘相關(guān)腹部癥狀中，腹脹和腹痛一直是治療的難點(diǎn)。一項(xiàng)Ⅲ期事后匯總分析比較了伴輕度腹痛CIC患者和伴中度至重度腹痛CIC患者在利那洛肽治療后的癥狀改善情況，共納入1 271例CIC患者，在治療前2周至治療12周期間每天評(píng)估患者的腹部和腸道癥狀[6]。結(jié)果顯示，在接受2個(gè)不同劑量的利那洛肽治療時(shí)，輕度腹痛亞組和中重度腹痛亞組患者的腹痛、腹部不適和腹脹評(píng)分均較基線水平顯著改善，中重度亞組的變化大于輕度亞組的變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。2015年發(fā)表的1項(xiàng)納入483例CIC伴中重度腹脹患者的Ⅲ期研究，再次證實(shí)了利那洛肽(145 μg和290 μg)對(duì)CIC患者腹脹癥狀的改善效果[7]。與安慰劑相比，2種劑量的利那洛肽治療均可顯著改善CIC患者的中度至重度腹脹癥狀，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。因此，利那洛肽不僅可以改善慢性便秘患者的便秘癥狀，對(duì)伴有腹脹、腹部不適患者的治療也具有重要意義。
2．利那洛肽在IBS-C患者中的應(yīng)用：
超過80%的IBS患者在初次就診期間已接受某種形式的治療，其中74%服用過至少3種藥物，而只有1/3的患者表示對(duì)目前療法滿意[8]。利那洛肽已被美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)、美國(guó)胃腸病學(xué)院以高證據(jù)等級(jí)、強(qiáng)烈推薦用于治療IBS-C[9,10]。
3項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了利那洛肽治療IBS-C的強(qiáng)有力證據(jù)。Rao等[11]的第1項(xiàng)研究納入北美118個(gè)中心的800例IBS-C患者，將所有患者隨機(jī)分為安慰劑組和利那洛肽組(290 μg口服，1次/d，治療持續(xù)12周)，隨后進(jìn)行為期4周的隨機(jī)撤藥。主要終點(diǎn)采用美國(guó)FDA設(shè)定的IBS-C有效性評(píng)估終點(diǎn)，即12周治療期間至少6周滿足下列2條標(biāo)準(zhǔn)：①每天腹痛最劇烈時(shí)疼痛評(píng)分較基線下降>30%; ②同一周CSBM較基線增加≥1次。結(jié)果顯示，利那洛肽組和安慰劑組的主要終點(diǎn)達(dá)成率分別為33.6%和21.0%(P<0.01)。利那洛肽緩解便秘癥狀起效迅速，服藥1 d內(nèi)即出現(xiàn)自發(fā)排便，1周內(nèi)達(dá)到最大腸道功能改善；腹痛改善約在1周內(nèi)起效，6～8周達(dá)到最大療效。最常出現(xiàn)的不良事件是腹瀉，導(dǎo)致5.7%的利那洛肽組患者和0.3%的安慰劑組患者停止治療。Chey等[12]的第2項(xiàng)研究納入804例患者，探討了利那洛肽更長(zhǎng)期(26周)治療對(duì)IBS-C患者的有效性和安全性，主要終點(diǎn)依然采用FDA復(fù)合終點(diǎn)。利那洛肽組和安慰劑組治療26周FDA復(fù)合終點(diǎn)應(yīng)答率分別為33.7%和13.9%，腹痛應(yīng)答率分別為48.9%和34.5%，CSBM應(yīng)答率分別為47.6%和22.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。在利那洛肽治療組，75%的患者腹部癥狀得到改善，88%的患者每周自發(fā)排便次數(shù)顯著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。第3項(xiàng)研究主要在中國(guó)患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了利那洛肽治療中國(guó)IBS-C患者的有效性和安全性[13] 。該研究共納入中國(guó)和其他地區(qū)的IBS-C患者839例，其中中國(guó)患者659例(78.5%)。所有患者按1∶1比例隨機(jī)接受290 μg利那洛肽或安慰劑治療12周。利那洛肽組有60.0%(250/417)患者的腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解，而安慰劑組為48.8%(206/422)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.001)。利那洛肽組患者的IBS癥狀緩解率為31.7%，顯著優(yōu)于安慰劑組的15.4%(P<0.01)。
一項(xiàng)針對(duì)便秘患者的調(diào)研顯示，患者對(duì)傳統(tǒng)藥物(如瀉藥)治療的滿意度低，主要表現(xiàn)在長(zhǎng)期療效的不確定性。多項(xiàng)研究證實(shí)了利那洛肽治療26周至2年的長(zhǎng)期療效。北美26周利那洛肽Ⅲ期研究繼續(xù)隨訪至2年的數(shù)據(jù)顯示，535例IBS-C患者中，超過70%的患者對(duì)利那洛肽治療表示非常滿意，且腹瀉的發(fā)生并不影響患者的滿意度[14]。另外一項(xiàng)為期52周納入375例IBS-C患者的德國(guó)真實(shí)世界研究顯示，利那洛肽可有效改善IBS-C患者的腹痛、腹脹、排便頻次等主要癥狀(P<0.01)，并在常規(guī)臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)環(huán)境中表現(xiàn)出良好的安全性[15]。還有一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)為期52周納入202例IBS-C患者的長(zhǎng)期、前瞻性、真實(shí)世界研究，治療52周后，無(wú)論患者是否已經(jīng)停止服用利那洛肽，與基線相比，患者的平均IBS癥狀嚴(yán)重程度、IBS生命質(zhì)量評(píng)分均顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，只有77例患者報(bào)告了至少1次不良事件，其中54例為腹瀉，總體耐受性良好[16]。
此外，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，歐洲關(guān)于優(yōu)化利那洛肽治療IBS-C的專家共識(shí)對(duì)該藥物做了以下推薦：①利那洛肽可用于治療成人中度至重度IBS-C，可作為一線治療，推薦劑量為290 μg(1粒膠囊)，1次/d ；②建議連續(xù)服用，不要間斷服用；③應(yīng)提醒患者關(guān)注腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)；④如沒有快速耐藥或潛在風(fēng)險(xiǎn)，利那洛肽治療可長(zhǎng)期服用[17]。
利那洛肽的安全性評(píng)估一般都伴隨療效研究同時(shí)進(jìn)行。在上述所有臨床研究中，利那洛肽都顯示出良好的安全性。最常見的不良事件是腹瀉，以輕度和中度居多，極少見重度。一項(xiàng)meta分析中，接受145 μg或290 μg利那洛肽治療的1 955例患者中，1.2%發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，與接受安慰劑治療患者(1.7%)類似[18]。在北美的臨床研究中，利那洛肽290 μg劑量組腹瀉的發(fā)生率為14.2%～19.7%[11,12]。在以中國(guó)人群為主的Ⅲ期研究中，利那洛肽組的腹瀉發(fā)生率僅為9.4%[13]。
一般可通過如下方法避免或減少腹瀉發(fā)生：①藥物至少在餐前半小時(shí)服用；②不與食物同時(shí)服用；③治療起始階段最好避免與瀉藥同時(shí)使用。對(duì)于已發(fā)生腹瀉的患者，可以通過調(diào)整劑量的方式減輕癥狀，如改為每48 h服用1次，腹瀉停止后恢復(fù)原劑量。利那洛肽的藥理學(xué)活性主要局限于胃腸道，全身吸收率僅為0.1%，發(fā)生全身不良反應(yīng)的可能性較小，并且肝腎功能損傷的患者也可使用。
慢性便秘和IBS-C均為嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的疾病。利那洛肽屬于GC-C受體激動(dòng)劑中的首個(gè)創(chuàng)新藥物，已在全球廣泛用于慢性便秘和IBS-C的治療。截至目前，大量臨床研究表明利那洛肽可有效改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘和腹部癥狀，患者治療滿意度高。Ⅲ期臨床研究結(jié)果也證實(shí)了利那洛肽在以中國(guó)人群為主的IBS-C患者中的有效性和安全性，為中國(guó)臨床醫(yī)師帶來(lái)全新和有效的IBS-C治療選擇。
參考文獻(xiàn)（略）
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