在日本國(guó)際睡眠醫(yī)學(xué)綜合研究所的室外，空氣中彌漫著桂花樹(shù)的濃郁芳香，金蜘蛛在灌木叢間織網(wǎng)。兩名帶著安全帽的工人正在進(jìn)行相關(guān)測(cè)量，并在石灰色的墻壁上上涂料。這座建筑是如此的新，以至于工人們?nèi)匀辉谠O(shè)立相應(yīng)的標(biāo)志。
該研究所已有五年歷史，但建筑物是新建的。從病理學(xué)到化學(xué)，從瑞士到中國(guó)，這所研究所已經(jīng)吸引了來(lái)自各個(gè)學(xué)術(shù)領(lǐng)域、各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的120多名研究人員。筑波大學(xué)在東京以北，有一個(gè)小時(shí)的車(chē)程。在日本政府和其他社會(huì)財(cái)團(tuán)的資助下，研究所所長(zhǎng)柳澤正史建立了這樣一個(gè)地方主要用于研究睡眠生物學(xué)，而不是更常見(jiàn)的失眠原因或是治療睡眠問(wèn)題。這里有裝滿了閃閃發(fā)光設(shè)備的房間，有研究老鼠睡覺(jué)的安靜房間，以及很多通過(guò)螺旋式樓梯連接起來(lái)的工作空間。這里充斥著豐富的資源，用于研究生物為何要睡眠的基本問(wèn)題。
如果你向研究人員提出這個(gè)問(wèn)題，往往會(huì)聽(tīng)到一種讓人敬畏但也令人沮喪的聲音。從某種程度上講，令人吃驚的是睡眠是如此普遍：在激烈的生存競(jìng)爭(zhēng)中，在充滿鮮血、沖突、死亡的漫長(zhǎng)時(shí)間里，數(shù)不清的生物總會(huì)沉溺于這樣一個(gè)美好而漫長(zhǎng)的無(wú)意識(shí)狀態(tài)當(dāng)中。這似乎不利于生活的延續(xù)。赫爾辛基大學(xué)睡眠生物學(xué)家TarjaPorkka-Heiskanen說(shuō)：“這太瘋狂了，但是現(xiàn)實(shí)是這樣。這樣一個(gè)危險(xiǎn)的習(xí)慣是如此普遍，如此堅(jiān)持，表明無(wú)論發(fā)生什么事情都是自然而然、至關(guān)重要的。在一生中，睡眠對(duì)于睡眠者來(lái)說(shuō)都有著巨大的誘惑，甚至足以讓睡眠者直面死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
睡眠的確切好處仍然是神秘的，而對(duì)于許多生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，神秘面紗正在被慢慢揭開(kāi)。在筑波的一個(gè)雨天晚上，一群研究所科學(xué)家聚集在一間居酒屋酒吧，期間很少有時(shí)間能阻止睡眠再次成為他們談話的焦點(diǎn)。一位研究人員驚嘆，即使是結(jié)構(gòu)上最簡(jiǎn)單的水母在被迫熬夜之后，也得休息一整天。他指的是一篇論文所描述的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員用水射流推動(dòng)水母，防止其隨波逐流，從某種意義上也是不讓其休息。”你了解過(guò)關(guān)于鴿子睡眠的研究嗎？”另一位研究人員插話問(wèn)道。所有研究人員都認(rèn)為關(guān)于睡眠總有一些有趣的事情。而在居酒屋的桌子上，盛滿蔬菜和海鮮天婦羅的盤(pán)子慢慢涼了，研究人員似乎都忘記了自己剛剛點(diǎn)的餐食。
不僅僅是水母和人類，所有動(dòng)物都需要補(bǔ)充睡眠。搞清楚這種需求也是研究人員用于研究深層次睡眠問(wèn)題的重要手段之一。而我們對(duì)睡眠的需要被許多人視為理解它能給我們帶來(lái)什么的關(guān)鍵所在。
生物學(xué)家稱這種需要是“睡眠壓力”：熬夜越晚，睡眠壓力就越大。晚上感覺(jué)昏昏欲睡？那是因?yàn)槟阋徽於继幵谇逍训臓顟B(tài)，所以一直在產(chǎn)生睡眠壓力！但就像“暗物質(zhì)”一樣，睡眠壓力也是一個(gè)我們還完全不了解特性的名詞。你在思考睡眠壓力上花費(fèi)的時(shí)間越多，它就越像一個(gè)托爾金的謎語(yǔ)游戲：人們到底在清醒過(guò)程中積累了什么東西，又有什么在睡眠中消失呢？它是否像一個(gè)計(jì)時(shí)器呢？還是說(shuō)日復(fù)一日累積的分子物質(zhì)，需要被其他因素抵消？這個(gè)被隱喻成小時(shí)數(shù)的理論是否是被固化在人類大腦的某一個(gè)區(qū)域內(nèi)，等著每天晚上的睡眠中被抹去？
“換句話說(shuō)，”當(dāng)柳澤在學(xué)院陽(yáng)光充足的辦公室里反復(fù)思考時(shí)提出，“嗜睡的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？”
睡眠壓力的生物學(xué)研究始于一個(gè)多世紀(jì)以前。在一知名實(shí)驗(yàn)中，一位法國(guó)科學(xué)家曾讓狗保持清醒10天以上。然后，他從動(dòng)物的大腦中抽取腦脊液，并將其注入那些正常生活，休息良好的實(shí)驗(yàn)狗的大腦中，正常的狗很快就進(jìn)入了睡眠狀態(tài)?？雌饋?lái)缺乏睡眠的情況下宿主的腦脊液中有相關(guān)物質(zhì)被積累下來(lái)，使得試驗(yàn)中的狗不得不進(jìn)入了睡眠狀態(tài)。而尋找這個(gè)物質(zhì)是科學(xué)家所研究的目標(biāo)。正如法國(guó)研究人員所說(shuō)，這種催眠物質(zhì)的特性會(huì)揭示為什么動(dòng)物會(huì)變得昏昏欲睡。
20世紀(jì)上半葉，其他研究人員開(kāi)始把電極放置在人類的頭皮上，試圖檢測(cè)人類在睡眠狀態(tài)下的大腦活動(dòng)。通過(guò)對(duì)腦電波的分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)，大腦在夜間睡眠中有一個(gè)明確的規(guī)律。隨著眼睛的閉合和呼吸的加深，腦電波從清醒時(shí)的活躍快波逐步向慢波變化。大約在入睡的35到40分鐘后，人體的新陳代謝減慢，呼吸均勻，進(jìn)入深睡狀態(tài)。然后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，大腦似乎又開(kāi)始活躍，腦電波又開(kāi)始變?yōu)榭觳ǎ哼@就是所謂睡眠中的快速眼球運(yùn)動(dòng)，或者稱之為REM睡眠（rapid eyes movement）。（研究REM睡眠的第一批研究人員中有人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)觀察眼睛在眼瞼下方的運(yùn)動(dòng)情況，從而可以預(yù)測(cè)什么時(shí)候嬰兒會(huì)醒。）人們?cè)谒咧袝?huì)一遍又一遍地重復(fù)這個(gè)循環(huán)，最后在REM睡眠結(jié)束后醒來(lái)，頭腦里填滿了夢(mèng)中的魚(yú)翅，還有那些他們不再記得的旋律。
睡眠壓力則改變了腦電波的這種規(guī)律性。實(shí)驗(yàn)對(duì)象的睡眠越少，其在深睡期間腦電波的波動(dòng)就越大。這種現(xiàn)象在諸如鳥(niǎo)類，海豹，貓，倉(cāng)鼠和海豚等許多生物中都是如此。
如果你進(jìn)行更深入的研究，就會(huì)發(fā)現(xiàn)睡眠獨(dú)特的多層次結(jié)構(gòu)使得其并不是一個(gè)被動(dòng)的節(jié)能狀態(tài)。比如說(shuō)對(duì)金色倉(cāng)鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些剛剛從冬眠中蘇醒的小動(dòng)物還是會(huì)打盹。無(wú)論金色倉(cāng)鼠從正常的睡眠中得到了什么，可以明確的是在其冬眠的過(guò)程中并未獲得。盡管在冬眠中動(dòng)物體內(nèi)的每一個(gè)進(jìn)程都減緩了速度，但睡眠壓力依然在增加?！拔蚁胫赖氖?，睡眠這個(gè)大腦活動(dòng)為何如此重要呢？”筑波國(guó)際睡眠醫(yī)學(xué)綜合研究所研究院的格斯布沃格特（Kasper Vogt）。他指著他的屏幕，顯示睡眠小鼠中神經(jīng)元活動(dòng)的數(shù)據(jù)?！八呤侨绱说闹匾灾劣谒猩锒紩?huì)冒著被吃掉的風(fēng)險(xiǎn)去入睡。難道我們放棄了一切就是為了呼呼大睡？”
與此同時(shí)，尋找催眠物質(zhì)的研究并非一無(wú)所獲。科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些明確會(huì)導(dǎo)致睡眠的物質(zhì)，其中有一種是被稱之為腺苷的分子物質(zhì)。這種分子物質(zhì)似乎會(huì)在清醒大鼠的大腦某些區(qū)域內(nèi)聚集，然后又在睡眠中流失。特別有意思的是，咖啡因與腺苷有類似的結(jié)構(gòu),也可以與腺苷受體結(jié)合(稱作腺苷的抑制劑),即攝入的咖啡因會(huì)占據(jù)受體,導(dǎo)致腺苷無(wú)法正常發(fā)揮作用。但是對(duì)催眠物質(zhì)的研究還無(wú)法完全解釋人體如何產(chǎn)生睡眠壓力。
例如，如果說(shuō)腺苷讓我們從清醒變得昏昏欲睡，那么它到底來(lái)自哪里？“沒(méi)人知道，”研究腺苷的研究員邁克爾·拉撒路（Michael Lazarus）坦言。有人說(shuō)是來(lái)自神經(jīng)元，有人說(shuō)是另一類腦細(xì)胞。但是目前沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。柳澤說(shuō)，無(wú)論如何，這無(wú)關(guān)乎信息的儲(chǔ)存。換句話說(shuō)，這些物質(zhì)本身似乎并不存儲(chǔ)關(guān)于睡眠壓力的信息。它們只是對(duì)睡眠壓力做出反應(yīng)。
誘導(dǎo)睡眠的物質(zhì)可能來(lái)自神經(jīng)元之間建立新連接的過(guò)程中。威斯康星大學(xué)睡眠研究人員Chiara Cirelli和Giulio Tononi認(rèn)為，動(dòng)物在清醒時(shí)需要學(xué)習(xí)處理各種信息。由于突觸之間的連接在大腦的記憶學(xué)習(xí)中起著關(guān)鍵作用，因此在清醒時(shí)突觸的連接會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。為了確保突觸不會(huì)因此過(guò)度飽，同時(shí)篩除那些大腦并不需要神經(jīng)信號(hào)和記憶，動(dòng)物需要在睡眠過(guò)程弱化突觸連接，以抵消清醒時(shí)的突觸強(qiáng)化，才能讓大腦反復(fù)學(xué)習(xí)新鮮事物。Tononi推測(cè)說(shuō)：“睡眠是消除記憶的有效方式，且對(duì)大腦有益。”而另一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，它能夠進(jìn)入了很少使用的突觸，從而破壞它們之間的相互連接。而且研究小組發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的時(shí)候正是腺苷水平最高的時(shí)候。也許就是在這個(gè)時(shí)候，人們由清醒轉(zhuǎn)向睡眠狀態(tài)。
關(guān)于這種物質(zhì)是如何起作用的還有很多研究要做，研究人員正在努力從其他研究角度尋找睡眠壓力以及睡眠的本質(zhì)。筑波研究所研究員Yu Hayashi領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組正在破壞實(shí)驗(yàn)小鼠大腦中特定選的一組腦細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)產(chǎn)生驚人的效果。當(dāng)這些實(shí)驗(yàn)小鼠即將進(jìn)入快速眼動(dòng)睡眠狀態(tài)（有點(diǎn)像哭鬧的嬰兒的父母所發(fā)生的情況）時(shí)，反復(fù)地讓其醒來(lái)，會(huì)導(dǎo)致其產(chǎn)生嚴(yán)重的快速眼動(dòng)睡眠壓力，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠必須在下一個(gè)睡眠循環(huán)中加以彌補(bǔ)。但是如果實(shí)驗(yàn)小鼠的大腦中這組特定的細(xì)胞遭到破壞，可能會(huì)錯(cuò)過(guò)快速眼動(dòng)睡眠，而不需要彌補(bǔ)。當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)小鼠的大腦有沒(méi)有受到損傷是另外一個(gè)問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)正在測(cè)試的是快速眼動(dòng)睡眠如何影響實(shí)驗(yàn)小鼠在認(rèn)知測(cè)試中的表現(xiàn)。而這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，在快速眼動(dòng)睡眠的時(shí)候，這些細(xì)胞或者他們所屬的一些回路可能會(huì)記錄睡眠壓力。
柳澤本人格外熱衷于那些數(shù)量級(jí)較大的研究項(xiàng)目，比如說(shuō)篩選數(shù)以千計(jì)的蛋白質(zhì)和細(xì)胞受體，搞清楚它們的作用是什么。事實(shí)上，就在20年前，這樣一個(gè)項(xiàng)目使他涉足了睡眠科學(xué)領(lǐng)域。他和他的合作者在發(fā)現(xiàn)一種稱之為orexin的神經(jīng)遞質(zhì)后，意識(shí)到?jīng)]有這種物質(zhì)的老鼠會(huì)在睡眠中持續(xù)焦躁不安。發(fā)作性睡病患者體內(nèi)也缺少這種物質(zhì)，這種見(jiàn)解有助于對(duì)疾病基礎(chǔ)的研究。事實(shí)上，筑波研究所的一群化學(xué)家正在與一家制藥公司合作，調(diào)查食欲素模擬物治療的效果。
近來(lái)，柳澤和合作者正在進(jìn)行一項(xiàng)大型項(xiàng)目，旨在篩選并確定與睡眠有關(guān)的基因。實(shí)驗(yàn)中的每一只老鼠都會(huì)被暴露在能夠引起基因突變的環(huán)境下。這些老鼠都配有專用的腦電圖傳感器，蜷縮在木屑中，經(jīng)受著睡眠壓力，而研究人員會(huì)用機(jī)器記錄下實(shí)驗(yàn)老鼠的腦電波。迄今為止，已有8000多只小鼠在觀察中癱瘓。
當(dāng)一只老鼠睡得很奇怪——比如說(shuō)它清醒很久，或是睡得太久時(shí)，研究人員就會(huì)深入研究它的基因組。如果找到可能引起這種情況的突變基因可能是原因，他們就會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠施以同一種突變方法，然后研究突變?yōu)槭裁磿?huì)干擾睡眠。許多非常有成就的研究人員在果蠅等生物體中進(jìn)行了多年研究，取得了很大的進(jìn)展。最終研究人員可以像人一樣讀取實(shí)驗(yàn)小鼠的腦電圖。
幾年前，這個(gè)小組發(fā)現(xiàn)了一只似乎無(wú)法擺脫睡眠壓力的老鼠。它的腦電圖表明他的大腦疲憊不堪，而很多經(jīng)受相同突變的小鼠表現(xiàn)出了相同的癥狀?！跋啾扔谡?shí)驗(yàn)題，這個(gè)突變體比正常人有更多的高振幅睡眠波。它永遠(yuǎn)睡眠不足，“柳澤說(shuō)。突變位于一個(gè)叫做SIK3的基因中。突變體保持清醒的時(shí)間越長(zhǎng)，SIK3蛋白質(zhì)積累的化學(xué)標(biāo)志就越多。2016年，研究人員在《自然》上發(fā)表了一篇關(guān)于SIK3突變體以及另一種睡眠突變體的論文。
盡管尚不完全清楚SIK3與睡眠之間的關(guān)系，但研究人員興奮地注意到，突變小鼠體內(nèi)積聚的酶如沙粒倒在沙漏底部一般確定。柳澤說(shuō)：“我們確信，對(duì)我們自己來(lái)說(shuō)，SIK3就是睡眠物質(zhì)中的一種?！?/p>
當(dāng)研究人員堅(jiān)持探索著睡眠科學(xué)的未知領(lǐng)域時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)像閃光燈一樣照亮了前進(jìn)的道路。但它們?nèi)绾蜗嗷ヂ?lián)系，如何相互作用，目前研究人員尚不得知。
研究人員對(duì)此患有莫大的希望，也許就是下一年，或者在下一年，一切將被揭曉。但有時(shí)，也許會(huì)比你想象的更早。在國(guó)際綜合睡眠研究所的一整層，裝有實(shí)驗(yàn)小鼠的塑料箱成排成行，其中的老鼠清醒或入睡。像我們所有人一樣，它們的大腦中也藏著一個(gè)秘密。
