編者按
根據(jù)全球最大的臨床試驗注冊系統(tǒng)（clinicaltrials.gov）統(tǒng)計，當前全球范圍內(nèi)關于干細胞治療糖尿病的臨床試驗已近200項，其中在中國范圍內(nèi)展開的就有近40項。干細胞已經(jīng)成為了人類終結胰島素注射的新突破口。那么，2019年，人類在干細胞治療糖尿病領域又取得了哪些新進展？本文從臨床結果的輸出、資本的涌入、臨床應用障礙的克服以及創(chuàng)新療法的開發(fā)等多角度進行了總結。
本文首發(fā)于博雅干細胞，作者Dr韋
2019年，美國《時代》周刊將干細胞治療糖尿病納入改變未來十大醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。今年，國內(nèi)媒體諸如文匯報也發(fā)布，“黃斑變性、糖尿病、帕金森病、脊髓損傷等疾病，既是困擾醫(yī)學界的難題，也給患者帶來了極大痛苦，能帶來突破性治療進展的，非干細胞治療莫屬”。
糖尿病是一種擁有上億病人群體的疾病，近年來患病人數(shù)在全球范圍內(nèi)持續(xù)增長。根據(jù)統(tǒng)計， 2017年全球患病人數(shù)約為4.25億，預計到2045年將達到6.29億。糖尿病是由于胰島素分泌不足或胰島素功能障礙引起的代謝紊亂，伴隨嚴重的腎衰竭、失明、糖尿病足、高血壓和心血管疾病等并發(fā)癥，是導致死亡的最重要原因之一。
糖尿病的日常監(jiān)控從過去的“每日餐前來一針”發(fā)展到了“人工智能控制的胰島泵”，然而胰島素依賴性治療仍然是治標不治本，或者說，傳統(tǒng)的胰島素補充并不能實現(xiàn)根本性治療，并且對糖尿病并發(fā)癥的控制力也不足。而干細胞成為糖尿病醫(yī)學發(fā)展的新趨勢。
干細胞治療糖尿病的可行性已經(jīng)被多個臨床前、I、II期臨床試驗所證實，干細胞分化的胰島細胞能夠成功分泌胰島素，控制血糖。那么，在2019年，干細胞治療糖尿病取得了哪些進展？又克服了哪些臨床發(fā)展障礙？
進展一：資本融資創(chuàng)新高
近年來，資本熱忱與干細胞治療糖尿病領域，推動了干細胞治療糖尿病創(chuàng)新療法從概念階段走向臨床。在過去的兩年里，干細胞治療糖尿病領域均有上億美元的融資事件發(fā)生。例如2017年年底，美國生物技術新銳Semma Therapeutics融資1.14億美元用于開發(fā)I型糖尿病的干細胞療法；2018年下半年美國圣地亞哥的糖尿病再生醫(yī)學公司ViaCyte獲得超過1億美元的融資……
2019年，資本對干細胞治療糖尿病的追逐只增不減，并且再創(chuàng)新高。
年初，日本最大的金融機構三菱日聯(lián)資本也對干細胞治療糖尿病注入了資金，支持日本第二大制藥企業(yè)第一三共（Daiichi Sankyo）與東京工業(yè)大學合作開發(fā)的I型糖尿病干細胞療法。他們的目的是開發(fā)出I型糖尿病患者終身注射胰島素的替代方案。
年中的時候，福泰制藥以9.5億美元收購開發(fā)糖尿病干細胞療法受到很大的關注，也進一步反映了干細胞治療糖尿病的發(fā)展前景。福泰制藥是囊性纖維化治療領域的全球領導者，以9.5億美元收購生物技術公司Semma Therapeutics，這家公司開創(chuàng)性地使用干細胞衍生的人類胰島作為治療1型糖尿病的潛在治愈性療法。今年，這家公司在國際干細胞研究學會全體會議上公布成功完成了該療法的臨床前概念性驗證。
進展二：臨床新數(shù)據(jù)
近年來，干細胞治療糖尿病的初步有效性和安全性已經(jīng)在多個臨床試驗中得到證實。今年臨床研究輸出的一些數(shù)據(jù)，仍然會讓人對這一領域有新的認識。
例如這樣一組數(shù)據(jù)：與胰島素強化治療相比，細胞治療改善了96%的患者的生活質(zhì)量。對于I型糖尿病患者，將多能干細胞分化成功能性β細胞可以提供胰島素獨立性，這種方法可以減少大多數(shù)患者在胰島素強化治療最終面臨的臨床并發(fā)癥。這是發(fā)表于《生物技術雜志》（Biotechnology Journal）上數(shù)據(jù)。
再如這樣一組數(shù)據(jù)：4名嚴重肢體缺血糖尿病患者接受了連續(xù)3次（每隔4周）胎盤間充質(zhì)干細胞肌注射治療，在胎盤間充質(zhì)干細胞注射期和24周的隨訪期中，沒有嚴重的不良事件發(fā)生。胎盤間充質(zhì)干細胞治療24周后患者的臨床缺血特征得到了改善。這些結果發(fā)表在了Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes雜志上[1]。
進展三：新藥測試與臨床招募
近年來干細胞治療糖尿病的新藥開發(fā)已經(jīng)進入到臨床試驗階段。2017年，知名國際化雜志《新科學家》（NewScientist）報道了2名I型糖尿病病人已經(jīng)接受研干細胞藥物PEC-Direct測試，目的是在血糖水平上升時釋放胰島素來恢復血糖水平。
今年治療糖尿病的干細胞新藥測試也在推進中。
年初，歐洲又有一名I型糖尿病病人接受了低劑量人類干細胞衍生候選藥物PEC-Direct的測試。這也是歐洲第一批接受在研干細胞藥物PEC-Direct治療的糖尿病病人。
在國內(nèi)，目前有2項干細胞治療糖尿病腎病相關的項目完成了備案，分別為近期啟動的由東方醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、瑞金醫(yī)院三方承擔的《臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》以及昆明市延安醫(yī)院的《臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病》。
今年《臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》啟動會已經(jīng)成功召開，同時還公布了該項目受試者的主要納入標準。項目的啟動以及招募信息的發(fā)布，正是這類療法實質(zhì)性進展的表現(xiàn)。
進展四：解決胰島細胞數(shù)量不足的難題
科學研究表明，胰島細胞移植有潛力成為I型糖尿病的永久性療法。干細胞能夠分化成胰島細胞，而如今仍需要解決的是如何生產(chǎn)足夠數(shù)量的能夠響應葡萄糖調(diào)節(jié)需要的胰島細胞。
今年，兩項新發(fā)表的研究成果為解決這一問題提供了新思路。
其中發(fā)表在《自然》雜志上的研究與如何提高產(chǎn)量以及提高胰島細胞的純度有關。科學家發(fā)現(xiàn)干細胞定向分化來的β細胞上有一種特殊蛋白（CD49a）高度表達，并通過攜帶CD49a抗體的藻紅蛋白微珠成功富集β細胞，提高了產(chǎn)量[2]。另一項發(fā)表在《干細胞轉化醫(yī)學》上的研究通過調(diào)整誘導人干細胞產(chǎn)生分泌胰島素的β細胞的配方，由此產(chǎn)生的β細胞對血液中的葡萄糖水平波動更敏感[3]。
這兩項研究有望幫助科學家解決胰島β細胞量不夠以及敏感度的問題，而這兩個問題也是提高治療效果需要攻克的問題。
進展五：解決免疫排斥難題
干細胞治療糖尿病的發(fā)展需要解決的一個問題是如何解決免疫排斥的問題?？茖W家們在探索如何解決免疫系統(tǒng)排斥問題的過程中做了很多嘗試，比如將細胞封裝在“絕緣袋”（一種可以避免免疫排斥的裝置），但這又會產(chǎn)生新的問題：植入物周圍形成的瘢痕組織阻礙了細胞的工作。疤痕組織或纖維化是移植物周圍已知的失敗點，給細胞帶來了屏障，會導致植入物周圍細胞的存活率降低。
今年，科學家們在這個問題上有了新突破。
新銳公司Encelling正在開發(fā)一種細胞封裝技術[4]，這項技術最初是由加州大學舊金山分校的教授開發(fā)，現(xiàn)正由這家新銳公司進行產(chǎn)品化。他們開發(fā)了一種類似于“小袋子”的裝置，由超薄納米孔膜制成?！靶〈印笨梢员Ｗoβ細胞不受免疫系統(tǒng)的影響，同時讓它們分泌胰島素發(fā)揮作用?？蒲腥藛T將干細胞衍生的β細胞放入“小袋子”里，然后將其植入皮下，這些細胞就會通過分泌胰島素來響應血液中葡萄糖水平的變化。這種裝置具有靈活性，例如可以將它們放置到人為容易接近的位置，并且還可以在“袋子”中添加新的細胞。
此外，科學家還利用基因編輯技術來解決免疫排斥問題。在歐洲糖尿病研究協(xié)會第55屆年會上，致力于開發(fā)糖尿病干細胞療法的美國加州企業(yè)ViaCyte公開了相關數(shù)據(jù)，用于生產(chǎn)臨床試驗使用的胰島祖細胞的多能干細胞系（CyT49）可以被成功編輯。他們利用基因編輯技術，敲除CyT49多能干細胞系中的一種微球蛋白基因，這種基因與T細胞攻擊有關。這么做的目的是為了保護胰島細胞免受排斥。
進展六：開發(fā)“新式胰島”干細胞療法
今年美國鹽城湖的生物技術團隊展示了一種“新式胰島”干細胞療法，將間充質(zhì)干細胞與胰島細胞共同聚集培養(yǎng)，形成三維細胞團。
在腹腔內(nèi)注射單劑量的“新式胰島”可以給機體提供長時間的血糖控制，并且過程中患者能免于使用抗免疫排斥藥物或胰島細胞包封系統(tǒng)。該團隊正在準備進行FDA的新藥試驗申請，以求開展對Ⅰ型糖尿病患者進行“新式胰島”干細胞治療的臨床試驗。
進展七：開發(fā)“超級胰島”
為了提高胰島移植中因炎癥、缺血和血管生成不良而降低的移植成功率和移植細胞的存活率，日內(nèi)瓦的研究人員試圖創(chuàng)造出比天然胰島更能承受移植壓力的更健壯的“超級胰島”。
研究人員提出了將取自人胎盤內(nèi)膜壁的羊膜上皮細胞加入胰島細胞的想法。試驗結果證明羊膜上皮細胞能夠促進胰腺細胞的功能，即根據(jù)血糖水平的波動產(chǎn)生激素。該項試驗成功制造了具有活性和生理功能的胰島，研究結果將在《自然通訊》中發(fā)表[5]。
