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IBD臨床研究中，已報(bào)道許多基于非靶向的糞便代謝組學(xué)研究。盡管研究中采用不同IBD亞型和使用不同代謝組學(xué)方法，但它們確定了IBD糞便代謝組的幾個(gè)共性：作為一種分類工具，代謝組學(xué)技術(shù)具備更好的區(qū)分健康和IBD的巨大潛力；在代謝物方面，糞便樣品中均表現(xiàn)出膽汁酸代謝失調(diào)，氨基酸、鞘脂、多胺水平的變化以及中鏈脂肪酸和SCFAs水平的降低；揭示代謝組變化與菌群差異之間的相關(guān)性。

2019年發(fā)表了該領(lǐng)域規(guī)模最大且最詳盡的研究，155例美國IBD患者（CD 68例，UC 53例 ，非IBD對照34例）作為發(fā)現(xiàn)隊(duì)列，并在65名驗(yàn)證隊(duì)列（CD 20例，UC 23例，非IBD對照22例）中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。使用LC-MS的非靶向代謝組學(xué)技術(shù)和宏基因組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)代謝物在IBD患者（尤其是CD和非IBD對照之間）存在顯著差異。在代謝物類別方面，IBD患者初級(jí)膽汁酸類、α-氨基酸類和鞘脂類水平升高，而膽固醇類、苯基苯并二惡烷類、吲哚類、四吡咯類和長鏈脂肪酸水平降低，推測代謝物與菌群變化有關(guān)。作者還能夠確定IBD中差異顯著的菌群與代謝物之間存在潛在的因果或機(jī)理關(guān)系，首先通過排除與疾病狀態(tài)相關(guān)的變化，然后將這些菌群與代謝物的變化進(jìn)行相關(guān)性分析，明確有趣的關(guān)聯(lián)，例如特定的omega-3脂肪酸與IBD相關(guān)物種呈正相關(guān)，與對照組物種呈負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究中的大多數(shù)關(guān)聯(lián)都在驗(yàn)證隊(duì)列中得到證實(shí)，具有高度的重復(fù)性和分類準(zhǔn)確性。

在血清、血漿、尿液和腸組織活檢等臨床生物樣本中也都進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究，與非IBD對照相比，IBD患者尿中馬尿酸水平降低（由于腸道菌群代謝降低），三羧酸循環(huán)中間體和氨基酸代謝發(fā)生了改變。與對照相比，CD患者血清中脂肪酸分解代謝增加、氨基酸代謝物（尤其是色氨酸衍生物5-羥色胺和吲哚衍生物）減少、苯丙氨酸和組氨酸代謝物麥角硫氨酸水平降低?？偟膩碚f，盡管尚不清楚CD和UC之間的代謝差異，但可以將IBD患者與健康人群進(jìn)行區(qū)分。2019年5月，整合人類微生物組項(xiàng)目（iHMP）發(fā)表的IBD結(jié)果，驗(yàn)證了上述許多發(fā)現(xiàn)，包括次級(jí)膽汁酸、維生素B3/B5及SCFA的降低,?；鈮A和多不飽和脂肪酸的升高。

SCFA是有益代謝物（圖2），來源于菌群可消化的碳水化合物。SCFA主要有乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，是菌群發(fā)酵的產(chǎn)物。它們的比例隨飲食而變化：乙酸鹽（由多個(gè)細(xì)菌群產(chǎn)生）約占50-70％，丙酸鹽（由擬桿菌和厚壁菌門產(chǎn)生）占10–20％，而丁酸（由少量梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生）占剩余的大部分。SCFAs可擴(kuò)增腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，對癌細(xì)胞發(fā)揮抗增殖作用，在IBD動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用，可以調(diào)節(jié)腸道巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)食欲、影響脂肪積累、調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)、通過腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌PYY和胰高血糖素樣肽1（GLP1）引起腸蠕動(dòng)和影響能量代謝。此外，丁酸鹽也是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能源，它抑制上皮干細(xì)胞，并與其他SCFA通過活化炎癥小體產(chǎn)生IL-18促進(jìn)上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)。SCFA還可以促進(jìn)腸道B細(xì)胞應(yīng)答。這些過程主要通過SCFA與游離脂肪酸受體（例如G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43；也稱為FFAR2）和GPR109A）結(jié)合并通過組蛋白脫乙?；傅囊种贫l(fā)生。而且，在IBD中觀察到的營養(yǎng)不良與產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌（例如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia hominis）降低有關(guān)，這與臨床IBD代謝組學(xué)研究結(jié)果中糞便SCFA水平降低的趨勢一致。在UC疾病中，通過灌腸給予丁酸鹽會(huì)有改善疾病狀態(tài)。

膽汁酸是由肝臟以膽固醇為原料經(jīng)過多種酶氧化生成的小分子（圖3），產(chǎn)生的膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）可以與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合。這些初級(jí)膽汁酸表現(xiàn)出雙親性，使它們有助于小腸中脂質(zhì)的消化和吸收。它們中的95%在回腸遠(yuǎn)端被重吸收（從而進(jìn)入肝腸循環(huán)），其余的則受膽汁酸與FXR受體結(jié)合釋放的FGF19（成纖維細(xì)胞生長因子19）控制。除調(diào)節(jié)自身的合成外，膽汁酸除調(diào)節(jié)自身合成外，還通過與FXR，G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5），孕烷X受體（PXR），維生素D受體（VDR）和組成型雄甾烷受體(CAR)結(jié)合，發(fā)揮代謝和免疫作用。TGR5可改善胰島素敏感性（通過GLP1），肌肉和棕色脂肪組織中的能量消耗（通過2型碘甲狀腺素脫碘酶的激活）和膽囊松弛。TGR5還可通過抑制核因子NF-κB和促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞釋放IL-1，IL-6和TNF來降低Kupffer細(xì)胞（肝臟巨噬細(xì)胞一種）對脂多糖的反應(yīng)。FXR的激活對宿主代謝也有多種影響，包括減少脂肪生成、減少肝臟糖異生、促進(jìn)肝臟再生和產(chǎn)生抗菌肽。

激動(dòng)劑刺激FXR具有抗炎作用，在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中具有保護(hù)作用。2019年，研究人員證明膽汁酸在小鼠結(jié)腸RORγ+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用，證實(shí)膽汁酸的抗炎作用。臨床中結(jié)腸型IBD患者糞便中結(jié)合型膽汁酸增加，血清和糞便中的次級(jí)膽汁酸減少。此外，與健康組相比，IBD患者的糞便樣品中3-羥基-硫酸化膽汁酸升高，膽汁酸的去結(jié)合，轉(zhuǎn)化和脫硫水平顯著降低。

色氨酸是合成許多重要生物活性分子（如5-羥色胺，褪黑激素，煙酰胺和維生素B3）的前體。胃腸道是色氨酸代謝的主要場所。膳食色氨酸遵循以下三種主要途徑，其中兩種是宿主途徑（犬尿氨酸和5-羥色胺途徑），另一種是菌群途徑（吲哚途徑）（圖4）。飲食中的大多數(shù)色氨酸在犬尿氨酸途徑中代謝，其限速酶包括粘膜和免疫細(xì)胞中的吲哚胺2,3-雙加氧酶和肝臟中的色氨酸2,3-雙加氧酶。第二種主要的宿主途徑是5-羥色胺途徑，該途徑受腸嗜鉻細(xì)胞中限速酶色氨酸羥化酶的控制，而且人體的大多數(shù)5-羥色胺的產(chǎn)生都發(fā)生在腸嗜鉻細(xì)胞。最后，色氨酸可以被腸道菌群代謝成一系列吲哚衍生物（包括吲哚乙酸，吲哚-3-乙醛，吲哚-3-醛，吲哚丙烯酸（IA）和吲哚-3-丙酸（IPA）），其中一些可以充當(dāng)芳烴受體（AhR）配體，該受體與IBD發(fā)病機(jī)理有關(guān)。

535例IBD患者中，色氨酸代謝增加，疾病活躍性（臨床和生化指標(biāo)）與色氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，且犬尿酸途徑代謝增加。在CD患者的發(fā)炎的黏膜樣本中，AhR表達(dá)降低，飲食中色氨酸缺乏與小鼠模型中結(jié)腸炎惡化程度相關(guān)。采用caspase結(jié)構(gòu)域的蛋白（Card9）敲除小鼠模型與DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸的水平降低，Card9 敲除小鼠的菌群激活A(yù)hR的能力降低。IL-22可能是這一過程的關(guān)鍵介質(zhì)，因?yàn)閬碜訧l22 敲除小鼠的菌群無法激活A(yù)hR，并且使用IL-22可以緩解Card9 敲除小鼠對結(jié)腸炎的敏感性。

目前IBD中新的探究領(lǐng)域主要是琥珀酸代謝。宿主中，琥珀酸起著重要的促炎信號(hào)作用，并且已證明琥珀酸是巨噬細(xì)胞通過IL-1β對脂多糖反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。CD患者的血清中琥珀酸水平升高，CD患者腸組織中琥珀酸受體（SUCNR1）的表達(dá)增加。

與SCFA相似，IBD中的中鏈脂肪酸含量也降低，據(jù)報(bào)道，它們可能通過活化PPARs（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）而具有一定的抗炎活性，類似于共軛亞油酸，而腸道菌群對IBD中脂質(zhì)代謝的影響尚不清楚。

目前，關(guān)于IBD的菌群代謝組學(xué)尚處于早期探索階段。IBD患者的家庭成員可以表現(xiàn)出與IBD相似的代謝特征變化，這有助于在臨床癥狀發(fā)作之前識(shí)別高?；颊?/span>。此外，某些菌群和代謝物的的高分辨率時(shí)間圖譜在早期診斷階段就已經(jīng)發(fā)生改變，這可能為預(yù)測疾病進(jìn)程提供新的診斷標(biāo)志物。腸道菌群紊亂與疾病之間存在循環(huán)因果關(guān)系，這一認(rèn)識(shí)促使人們尋找能夠同時(shí)治療宿主和菌群的綜合治療方法（如下一代益生菌、糞便菌群移植、菌群聯(lián)合、補(bǔ)充代謝物）（圖5）。

本綜述總結(jié)了代謝組學(xué)和菌群相關(guān)工作，強(qiáng)調(diào)了IBD與特定分子類別（如膽汁酸，SCFAs和色氨酸）之間的關(guān)聯(lián)。但也突出了糞便代謝物的多種不確定性，倡導(dǎo)研究者們建立包括IBD和對照患者的臨床大隊(duì)列用于菌群代謝物發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。2019年iHMP發(fā)布的相關(guān)成果是IBD領(lǐng)域第一個(gè)縱向的多組學(xué)數(shù)據(jù)集，仍有很多基本問題待揭曉，如基于菌群的指標(biāo)是否能為相關(guān)的臨床問題提供獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值，基于菌群的療法是否最終可以幫助IBD患者治療。當(dāng)然面臨一些挑戰(zhàn)如飲食和靶向微生物群結(jié)合，如何利用重組微生物群實(shí)現(xiàn)這治療目標(biāo)。而腸道菌群衍生的代謝物是腸道菌群與宿主進(jìn)行交流和相互作用的關(guān)鍵機(jī)制，有望成為這一過程的中心階段。