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色氨酸是人體必需氨基酸，也是唯一含有吲哚結(jié)構(gòu)的氨基酸，由膳食蛋白質(zhì)提供。盡管攝入的大部分蛋白質(zhì)在小腸中被消化和吸收，根據(jù)攝入量高低會有大量蛋白質(zhì)和氨基酸（6-18g /天）到達(dá)結(jié)腸部，并由一系列共生菌群降解。隨著蛋白質(zhì)攝入增加、結(jié)腸碳水化合物耗盡、結(jié)腸pH增加以及結(jié)腸排空時間延長，菌群蛋白質(zhì)分解代謝將會增加。結(jié)腸近端到遠(yuǎn)端發(fā)生的碳水化合物底物逐漸消耗會誘導(dǎo)菌群分解代謝從糖分解轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍姿獍l(fā)酵。已有報道表明特異依賴蛋白水解酶細(xì)菌的生長潛力低于非特異細(xì)菌和依賴糖代謝/脂肪代謝酶細(xì)菌，這說明當(dāng)快速生長生態(tài)壓力降低時，依賴蛋白水解酶細(xì)菌會快速生成。色氨酸的降解并不限于蛋白水解酶或遠(yuǎn)端結(jié)腸，如小鼠胃和回腸中Lactobacilli也可以分解代謝色氨酸。已有研究報道幾種菌群能夠?qū)⑸彼徂D(zhuǎn)化為吲哚和吲哚衍生物(Table1)。腸道菌群通過各種代謝途徑產(chǎn)生多種色氨酸代謝產(chǎn)物(Fig. 2)，例如梭狀芽孢桿菌將色氨酸轉(zhuǎn)化為色胺、吲哚乳酸(ILA)和吲哚丙酸(IPA)；消化鏈球菌屬（Peptostreptococcus spp.）包括P. russellii，P. anaerobius和P. stomatis可將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚丙烯酸（IA）和IPA；乳酸桿菌屬（Lactobacilli. Lactobacillus spp.）通過芳香族氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ArAT）和吲哚乳酸脫氫酶（ILDH）將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚醛（IAld）和ILA。由此可見不同菌種可能存在相同代謝能力，比如消化鏈球菌屬的相同代謝功能可能是基于這些菌種擁有苯乳酸脫水酶基因簇，在Clostridium cadaveris，Clostridium botulinum和Peptostreptococcus anaerobius中也發(fā)現(xiàn)與它們產(chǎn)生IPA能力一致的同源基因簇。當(dāng)然，不同菌種之間也存在一定代謝能力差異，比如幾種擬桿菌屬和梭菌（Clostridium bartlettii）可以產(chǎn)生ILA和吲哚乙酸（IAA），而雙歧桿菌屬（Bifidobacterium spp.）產(chǎn)生ILA 。

雖然幾個物種能夠在體外代謝色氨酸（Table1），但仍然需要將菌群種類豐度與人體中色氨酸代謝物濃度聯(lián)系起來研究，以確定人體腸道中色氨酸分解產(chǎn)物的主要生產(chǎn)者，如在健康成人糞便樣品中檢測到吲哚和IAA，平均濃度分別為2.6mM和5μM。然而，目前尚未準(zhǔn)確評估出人體腸道中其他色氨酸分解代謝物（IPA，ILA，IAld，色胺和IA）的濃度，有研究報告健康成人血清中IAA 、IPA、ILA平均濃度為1.3μM、1.0μM、0.15μM，而最近的一項研究報告血清IPA平均濃度為50 nM。此外，孕婦尿液中色氨酸代謝物的平均濃度為IAA（61μM），甲基-IAA（8μM），色胺（9μM）和甲基-IPA（0.5μM）。盡管報道中濃度存在差異，但它們都顯示在成人人群中吲哚是最豐富的微生物色氨酸代謝產(chǎn)物，其次是IAA和IPA。目前測定生物樣本中微生物色氨酸代謝物濃度的方法具有一定局限性，因此需要針對更多種類的色氨酸代謝物建立更好的定量分析方法以滿足比較不同生物樣本（糞便，血液和尿液）和不同人群之間的代謝物濃度的現(xiàn)實需求。

盡管近年來腸道菌群色氨酸代謝產(chǎn)物與宿主的相互作用受到越來越多的關(guān)注，但關(guān)于色氨酸代謝對腸道微生物自身益處的認(rèn)識有限。色氨酸具有多種代謝功能，例如，它可以摻入細(xì)菌酶的多肽鏈中，并作為輔酶NAD前體。 然而，在腸道環(huán)境中最重要的需求可能是菌群維持體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)。在腸道中，菌群通過碳水化合物的氧化發(fā)酵產(chǎn)生ATP，因此必須進(jìn)行補償消耗。正如最近對乳酸菌參與的食品發(fā)酵所作的綜述，微生物通過多種不同的反應(yīng)來尋找最終的電子受體以便在缺氧條件下保持發(fā)酵代謝平衡。類似地，在腸道中色氨酸轉(zhuǎn)胺生成的吲哚丙酮酸可以作為電子受體并通過ILA脫氫酶的作用還原為ILA(Fig. 2）。 因此，這種微調(diào)反應(yīng)可以平衡氧化還原電位并使微生物在腸道中具有競爭優(yōu)勢。另外，在人類結(jié)腸中可能發(fā)生菌群對芳香族氨基酸降解產(chǎn)物交叉攝食的情況，并可能在競爭激烈的腸道生態(tài)系統(tǒng)中為特定細(xì)菌提供生長優(yōu)勢。

吲哚作為細(xì)胞間信號分子可通過對芽孢形成、質(zhì)粒穩(wěn)定性、耐藥性、生物膜形成和毒性方面發(fā)揮重要作用從而影響微生物群落。目前吲哚乙醇（IE，色醇）已被確定為真菌中的群體感應(yīng)分子，該代謝物對金黃色葡萄球菌、腸道沙門氏菌和乳桿菌具有抗菌活性。此外，IE抑制嗜熱細(xì)菌Geobacillus sp. E263的噬菌體復(fù)制、蝦體內(nèi)病毒復(fù)制和寄生原生動物的增殖。ILA具有抗青霉菌株和抗大腸桿菌、蠟狀芽孢桿菌等抗菌活性。總的來說，吲哚對包括細(xì)菌、真菌和病毒在內(nèi)的腸道群落發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用，然而色氨酸代謝物是否也調(diào)節(jié)哺乳動物腸道的微生物群落仍有待探索。

色氨酸代謝物包括色胺、甲基吲哚、IAA、IA、IAld和ILA可作為芳烴受體（AHR）的配體。 AHR是免疫系統(tǒng)中被細(xì)胞廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，許多研究表明AHR活化以配體特異性方式改變先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。更重要的是，色氨酸代謝物對AHR的親和力在小鼠和人之間甚至在實驗室小鼠品系中均存在差異（已知存在四個等位基因可編碼不同形式的AHR）。最近研究表明人類AHR比小鼠AHR對許多色氨酸衍生物具有更高的親和力。這些研究表明嚙齒動物AHR和人類AHR表現(xiàn)出不同配體選擇性，所以基于嚙齒動物研究結(jié)果進(jìn)行人類AHR配體-受體相互作用預(yù)測時要考慮到這一個因素。此外，在腸細(xì)胞系模型中發(fā)現(xiàn)色氨酸分解代謝物是激動劑還是拮抗劑取決于它們的分子結(jié)構(gòu)。比如，吲哚誘導(dǎo)的AHR激活可能是菌群促進(jìn)粘膜穩(wěn)態(tài)的一種方式；乳酸桿菌屬通過IAld介導(dǎo)的AHR激活調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素（IL）-22粘膜穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)小鼠免受粘膜念珠菌感染；補充代謝色氨酸的三種乳酸桿菌菌株可通過AHR激活減弱小鼠腸道炎癥，而在AHR拮抗劑存在下這一激活作用卻被消除。因此，色氨酸代謝物作為AHR配體為微生物代謝物如何影響腸道和體循環(huán)中的免疫系統(tǒng)提供新的見解，色氨酸代謝物通過AHR途徑減輕并改善人類相關(guān)疾病成為一個有趣的研究點。

體外和體內(nèi)研究表明，吲哚通過上調(diào)參與維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的基因表達(dá)來增強(qiáng)腸上皮屏障功能。IPA通過充當(dāng)異生素傳感器、孕烷X受體（PXR）的配體尤其在吲哚存在的情況下調(diào)節(jié)小鼠腸屏障功能。IPA還可降低高脂肪飲食小鼠的腸道通透性，如將無菌小鼠定植野生型或fldC突變C.sporogenes（IPA生成需要完整fldC基因），結(jié)果顯示定植fldC突變組小鼠表現(xiàn)出FITC-葡聚糖滲透性增加，與腸道IPA水平降低一致（詳見Nature：通過基因操縱腸道“君”調(diào)節(jié)菌群代謝物IPA影響宿主健康）。IA可通過促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化和粘液分泌來促進(jìn)腸上皮屏障功能并減輕小鼠的炎癥反應(yīng)，這也可能是由AHR激活介導(dǎo)。這些研究表明色氨酸代謝物可能通過PXR和AHR信號增強(qiáng)腸上皮屏障功能。

吲哚作為信號分子可調(diào)節(jié)小鼠永生化和原代結(jié)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），GLP-1在刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素、抑制食欲和減緩胃排空方面起著關(guān)鍵作用，因此，腸道中吲哚水平可能會影響食欲。研究表明血清IPA濃度升高與2型糖尿病患病率降低、胰島素分泌及胰島素敏感性增加有關(guān)，說明吲哚可能通過L細(xì)胞誘導(dǎo)的GLP-1分泌調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。不過還需要進(jìn)行更多研究以闡明色氨酸分解代謝物如何調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌系統(tǒng)和包括葡萄糖代謝在內(nèi)的代謝穩(wěn)態(tài)。

色胺（一種由C. sporogenes和Ruminococcus gnavus產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物）是一種β-芳胺神經(jīng)遞質(zhì)，影響腸道健康。在腸道中，色胺通過位于粘膜表面腸嗜鉻細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）的釋放，5-HT通過腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元來刺激胃腸動力。用小鼠結(jié)腸粘膜近中段尤斯灌流發(fā)現(xiàn)色胺本身可誘導(dǎo)電流發(fā)生顯著變化，證實它可以影響腸上皮細(xì)胞的離子分泌，而離子分泌在胃腸運動中起著重要作用。因此，色胺可能作為影響腸道轉(zhuǎn)運時間的信號分子，且已有報道表明腸轉(zhuǎn)運時間與人腸道微生物組成、多樣性和代謝密切相關(guān)。腸道易激綜合征通常表現(xiàn)為慢性腹瀉或慢性便秘，目前尚不清楚細(xì)菌產(chǎn)生的色胺是否在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。其中一個特別有趣的物種是R. gnavus，它在炎癥性腸?。↖BD）中過表達(dá)，可以產(chǎn)生色胺并利用粘蛋白，表明與腸嗜鉻細(xì)胞緊密共生。與無菌小鼠相比， R.gnavus單菌小鼠顯示出幾種參與色氨酸代謝的基因誘導(dǎo)作用。同時R. gnavus是大約90％成人和嬰兒中常見的腸道微生物，該物種產(chǎn)生的色胺可能會影響人類健康。

色氨酸代謝物通過腸上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入血液從而影響宿主生理機(jī)能，然后由尿液排出體外。之前研究表明IPA是羥基自由基清除劑，也是不同組織中氧化損傷保護(hù)劑。然而，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)IA在LPS激活的人外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中通過減少IL-6和IL-1β的分泌以及NRF2-ARE途徑的激活而具有抗炎和抗氧化作用，NRF2-ARE途徑被認(rèn)為是預(yù)防神經(jīng)退行性疾病和IBD的治療靶點。IAA和色胺以AHR依賴性方式抑制小鼠巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子水平，提示色氨酸分解代謝物也可以影響肝臟炎癥反應(yīng)。色氨酸代謝產(chǎn)物對細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響可能取決于AHR活化，因為已有研究表明AHR信號傳導(dǎo)修飾人樹突細(xì)胞中Toll樣受體（TLR）調(diào)控應(yīng)答。

吲哚衍生物似乎是有益代謝物，但硫酸吲哚（IS）是個例外，它是吲哚在肝臟中由細(xì)胞色素P450酶（包括CYP2E1和磺基轉(zhuǎn)移酶）作用下產(chǎn)生的宿主-微生物共代謝物。該代謝物作為尿毒素積累在患有慢性腎?。–KD）的患者中，其血清濃度約為100μM，而健康成人為2μM。IS是AHR激動劑，其誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激。IS的產(chǎn)生依賴于共生細(xì)菌，所以在無菌小鼠中檢測不到。因此，操縱腸道微生物色氨酸分解代謝可能是降低IS循環(huán)水平的一種策略，使腸內(nèi)色氨酸分解代謝偏離IS是否對腎臟疾病有益還有待于今后的研究。

除此之外，據(jù)報道色氨酸分解代謝物還可能在童年階段、炎癥性腸?。↖BD）、神經(jīng)性疾病等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

雖然已經(jīng)鑒定了幾種能夠產(chǎn)生色氨酸分解代謝產(chǎn)物的細(xì)菌(Table1)，同時也獲得了大量糞便宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)，但尋找腸道中色氨酸代謝主要貢獻(xiàn)者在很大程度上仍然未知。在開始確定菌群時，建議將微生物（宏基因組學(xué)）分析與來自人類隊列的糞便樣品色氨酸代謝物（代謝組學(xué)）定量分析相結(jié)合。這將能夠發(fā)現(xiàn)色氨酸代謝物和微生物物種之間的重要關(guān)聯(lián)，這可以通過經(jīng)典的體外培養(yǎng)和代謝表型來驗證。由于色氨酸代謝產(chǎn)物也可能由細(xì)菌之外的其他微生物產(chǎn)生，因此我們不能只分析細(xì)菌群落，還要跨界探索人類腸道其他微生物群。其次，一旦我們確定嬰兒期、成人期、老年期腸道中的相關(guān)微生物和色氨酸分解代謝物，就必須要確定每種色氨酸代謝物在宿主（病理）生理學(xué)中的確切作用，并通過動物模型和干預(yù)實驗揭示其在不同腸段、細(xì)胞及組織中的確切機(jī)制(Fig. 3)。最后，需要比較不同哺乳動物中AHR物種依賴性配體對色氨酸分解代謝物的偏好以強(qiáng)調(diào)在人類細(xì)胞中研究色氨酸代謝物相互作用的重要性，而不僅僅是在鼠模型中進(jìn)行研究。

目前，色氨酸代謝物與人類健康之間的聯(lián)系仍然是探索性研究，大多數(shù)關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)僅來自于小鼠模型。因此，需要更全面地了解色氨酸代謝物的動力學(xué)及其從出生到老年、從健康到疾病不同生命階段的功能。這可能會極大地擴(kuò)展我們對腸道宿主-微生物在健康和疾病中交叉對話的理解。