IBD領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化研究的春天已經(jīng)悄然來臨。
翻譯｜中南大學湘雅三醫(yī)院 消化內(nèi)科 鄭少鵬
述評｜中南大學湘雅三醫(yī)院 消化內(nèi)科王芬
來源｜醫(yī)學界消化肝病頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）
Novel therapeutic concepts for inflammatory bowel disease—from bench to bedside
Viola Neudecker & Sean P. Colgan & Holger K. Eltzschig
作為先天性免疫的一部分，腸上皮細胞起著物理屏障的功能，它為機體與微生物交流提供門戶，并且充當著先天性及后天性免疫系統(tǒng)的啟動作用。黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性在機體吸收營養(yǎng)物質(zhì)、清除代謝廢物以及抵御病原體入侵當中起著重要的作用。黏膜穩(wěn)態(tài)的維持需要精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、完整的屏障功能和適當?shù)酿つっ庖吡?，這三者缺一不可。
當黏膜完整性中斷或者免疫反應(yīng)發(fā)生缺陷時，會導(dǎo)致黏膜屏障功能缺失和腸道菌群移位和侵襲，這一系列的后果會觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)以及膿毒癥，甚至引起多器官功能衰竭。黏膜屏障功能的缺失也會引起黏膜炎癥性疾病的發(fā)生，包括以克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎為主的炎癥性腸?。↖BD）以及急性肺損傷。本文對炎癥性腸病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究最新進展進行了總結(jié)。
Lanis等概述了組織代謝與黏膜炎癥的研究進展。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）在維持黏膜完整、保護屏障功能中起著重要的作用，能夠防止黏膜炎癥和疾病的發(fā)生。再者，腺苷的生成在黏膜炎癥反應(yīng)中能夠起到強大的抗炎和組織保護作用。
此外，色氨酸代謝也有保護腸道穩(wěn)態(tài)及防止過度炎癥反應(yīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn)細菌發(fā)酵過程中的產(chǎn)物短鏈脂肪酸能夠降低氧水平，從而增加HIF穩(wěn)定性和維持腸道穩(wěn)態(tài)。反過來，抗生素的濫用會引起氧水平升高，HIF穩(wěn)定性降低，進而導(dǎo)致黏膜屏障功能的紊亂以及炎癥反應(yīng)發(fā)生。
Longhi等通過對嘌呤信號通路的研究發(fā)現(xiàn)它有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)功能，其中主要通過“CD39-CD73-腺苷-腺苷A2A受體（A2AR）通路”介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)。CD39能參與誘導(dǎo)抑制性Th17細胞產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。有趣的是，這些細胞又能通過降低A2AR起著促炎作用。芳香烴受體（AHR）的結(jié)合能夠誘導(dǎo)免疫細胞中CD39上調(diào)，使用A2A腺苷受體激動劑能夠改善實驗性結(jié)腸炎。腸道內(nèi)共生菌也是細胞外ATP的來源之一，而ATP是嘌呤反應(yīng)的主要組成部分，糞菌移植等基于腸道菌群的相關(guān)治療能夠改善黏膜炎癥。
近來研究發(fā)現(xiàn)NTPDase-2、NTPDase-3在肌層和神經(jīng)系統(tǒng)中嘌呤信號通路也起著類似CD39的重要作用，意味著NTPDase在腸道炎癥的神經(jīng)免疫作用方面具有治療前景。
Capaldo等對IBD的腸道屏障功能進行總結(jié)，異常的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)啟動以及屏障漏出失控、細菌移位會引起異常免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)發(fā)生，進而導(dǎo)致屏障功能破壞，從而進一步促進IBD進展。治療策略的選擇需要重視并改善這種惡性循環(huán)的發(fā)生及進展。完整的黏膜屏障功能包含粘蛋白、細胞間緊密連接。同時IBD的發(fā)生與遺傳易感性和環(huán)境因素密切相關(guān)。因此，IBD治療中既要明確腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)的改變，也要有充分的屏障動態(tài)性分析。
最后一項review，Neudecker V等系統(tǒng)回顧了miRNAs在黏膜炎癥反應(yīng)中的作用。miRNAs通過抑制靶基因表達，通過促炎或抗炎途徑調(diào)控炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)疾病進展。研究發(fā)現(xiàn)，在肺黏膜炎癥時，多形核中性粒細胞滲入至肺泡上皮并分泌miRNA-223，肺泡上皮細胞包裹、攝入miRNA-223，后者通過抑制促炎靶基因PARP-1減輕肺泡上皮炎癥反應(yīng)。同樣地，在腸黏膜炎癥中，髓樣細胞分泌的miRNA-223可通過抑制NLRP3表達緩解IBD進展。此外，腸黏膜上皮miRNA-214可由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生，它可促進NF–κB激活，發(fā)揮促炎作用。因此，miRNAs不僅可用于生物標記，而且它的相關(guān)靶向治療有望應(yīng)用于臨床IBD患者。
