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炎癥性腸病的發(fā)病機制(下): 腸道屏障和免疫應答
文獻來源: Mayo Clin Proc. 2019 Jan;94(1):155-165
點擊回看：炎癥性腸病發(fā)病機制(上)-遺傳和環(huán)境因素
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三、腸道屏障：黏膜上皮和固有免疫
腸黏膜與腸腔內容物存在功能的平衡，這種平衡的紊亂可導致IBD等疾病。腸屏障由腸上皮細胞（IEC）和固有免疫細胞組成，在腔內容物和黏膜之間保持這種平衡。
IBD易感性上皮屏障的重要性，得到了CD患者和一些一級親屬的腸道通透性異常的研究支持。
此外，對CD患者的腸黏膜活檢組織標本的分析，發(fā)現(xiàn)連接蛋白上皮鈣粘蛋白的下調，尤其是腸上皮物理屏障的緊密連接破環(huán)。
其他研究還發(fā)現(xiàn)，IBD與幾種涉及上皮再生的轉錄因子存在相關性，例如HNF4A和NKX2-3。
除了在腸腔腔和黏膜之間物理屏障之外，腸上皮細胞構成的屏障，實際上由不同類型的細胞組成，通過不同的機制維持腸腔黏膜屏障的平衡。這些細胞包括腸上皮細胞、杯狀細胞、神經(jīng)內分泌細胞、潘氏細胞（Paneth cells）和M細胞（見下圖）。
杯狀細胞可以產(chǎn)生覆蓋腸上皮的粘液基質，這對黏膜防御和屏障修復都是必需的。
Muc2（粘蛋白2）的遺傳缺陷，會導致杯狀細胞分泌的粘蛋白受損，在小鼠模型觀察到會導致自發(fā)性結腸炎。
另一種杯狀細胞產(chǎn)生的特異性蛋白：抵抗素樣分子β（RELMβ），會直接影響Th2細胞免疫，并可將腸腔抗原傳遞給樹突細胞，從而調節(jié)免疫系統(tǒng)。研究顯示干擾RELMβ基因表達，可以降低小鼠模型中結腸炎的嚴重程度。
腸上皮杯狀細胞似乎具有保護個體降低結腸炎癥的作用，而潘氏細胞（Paneth cell）的生物學缺陷，則與CD風險增加有關。
Paneth細胞位于小腸隱窩的基部，在維持隱窩穩(wěn)態(tài)、腸干細胞功能，同時分泌抗菌效應物制以控制微生物群和黏膜之間的平衡。
IBD的幾個關鍵遺傳風險因素，均與Paneth細胞功能受損相關并導致結腸炎，最明顯的是NOD2基因和自噬。
NOD2蛋白是由Paneth細胞、樹突細胞、巨噬細胞和吸收性腸上皮細胞表達。NOD2基因變異會降低Paneth細胞分泌的α-防御素水平，從而影響抗微生物的功能。
除了NOD2之外，研究還發(fā)現(xiàn)CD患者的ATG16L1基因變異，會使Paneth細胞的自噬功能受損。
自噬是細胞內的“自我同化”的過程，涉及細胞溶質內容物和細胞器的降解和再循環(huán)，以及抗感染和去除細胞內微生物的過程。
通過研究ATG16L1基因和NOD2基因突變的小鼠和患者，同時發(fā)現(xiàn)了Paneth細胞的分泌功能異常和抗菌自噬功能缺陷。
此外，在腸黏膜樹突細胞中，這些基因中的缺陷也會導致將外源抗原呈遞給T細胞的能力受損。
樹突狀細胞、巨噬細胞、固有淋巴細胞和中性粒細胞，是腸上皮細胞物理屏障的補充，是人體腸黏膜固有免疫系統(tǒng)的第一道防線。
在健康的人腸道中，以CD14表達陰性的腸巨噬細胞，以低反應性狀態(tài)存在，對于微生物或宿主細胞因子的免疫應答，表現(xiàn)出較弱的增殖和趨化活性，同時保留吞噬和殺菌功能。
此外，這類巨噬細胞還具有產(chǎn)生抗炎細胞因子的能力，這種抗炎細胞因子會促進調節(jié)性T細胞分化并，并抑制Th1細胞和Th17細胞的免疫應答。
已發(fā)現(xiàn)部分CD患者具有固有免疫應答缺陷，例如巨噬細胞活性和中性粒細胞募集受損，會使腸道微生物更容易通過黏膜。
另一方面，這類CD患者還存在另一種特殊的炎性巨噬細胞群，會產(chǎn)生大量促炎細胞因子，例如TNFα和IL-6。
與吞噬性的巨噬細胞相反，樹突細胞構成了監(jiān)測環(huán)境的免疫信號，以啟動適當?shù)墨@得性免疫反應網(wǎng)絡。
樹突狀細胞對微生物抗原的獲取，是由CX3CR1基因依賴性的生物學機制介導的，該機制允許樹突狀細胞直接與微生物接觸。
CX3CR1的基因缺失，會導致腸黏膜固有層巨噬細胞數(shù)量減少和易位，增加細菌對腸系膜淋巴結的影響。
目前的研究已發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞在IBD患者的黏膜中積聚。如果阻斷樹突狀細胞和效應T細胞群之間的CD40 / CD40L相互作用，則會阻止T細胞介導的結腸炎。
四、獲得性免疫應答：效應T細胞和調節(jié)T細胞
在遇到通過腸黏膜屏障進入的抗原和微生物產(chǎn)物后，樹突狀細胞和其他抗原呈遞細胞（APC）會啟動一系列促炎和抗炎信號，激活局部和循環(huán)淋巴細胞的不同亞群，遷移到炎癥的效應部位。
淋巴細胞向發(fā)炎腸段的遷移過程，是通過位于淋巴細胞表面的整合素分子，與血管內皮細胞表面表達的細胞粘附分子的相互作用。
這些血管內皮細胞在感知到腸黏膜中炎癥信號后，本身也可以產(chǎn)生趨化因子，將淋巴細胞吸引到發(fā)生炎癥的部位。
整合素αLβ2、α4β1、α4β7和αEβ7是循環(huán)淋巴細胞表面表達的異二聚體受體，能夠與不同的粘附分子相互作用，將特異性淋巴細胞運輸至腸道。
目前在臨床實踐中已經(jīng)有多種藥物，靶向結合上述整合素分子，以阻止淋巴細胞向腸道遷移，并控制IBD患者的炎癥。
目前正在進行的臨床試驗，正在評估通過靶向內皮細胞細胞粘附分子抑制淋巴細胞從淋巴結進入血液循環(huán)，對控制CD和UC腸道炎癥的效果
腸黏膜中抗炎和促炎信號之間平衡的打破，以及隨后淋巴細胞向腸黏膜的遷移，會不斷放大T細胞免疫應答，從而使炎癥持續(xù)存在。這在CD和UC中均可以看到。
但重要的是，不同患者參與這些炎癥疾病過程免疫應答的T細胞似乎是不同的，這可以解釋在臨床實踐看到的患者疾病表型差異，以及不同患者新型靶向藥物的療效差異。
雖然CD的透壁性炎癥是由過量的Th1細胞和Th17細胞免疫應答引起，但在UC中看到的彌漫性黏膜炎癥，主要是由于Th2細胞的功能異常。
在UC中，Th2細胞分泌特異性細胞因子IL-5，與Th1細胞免疫應答相比可以更有效的誘導B細胞的活化和免疫應答。
值得注意的是，UC特異性的Th細胞僅產(chǎn)生低水平的IL-4，提示它們不顯示經(jīng)典Th2細胞的所有特征。
在CD患者中，在抗原呈遞細胞（APC）和巨噬細胞產(chǎn)生炎癥因子（如IL-12、IL-18、IL-23和TGFβ）后，會誘導Th0細胞分化成Th1和Th17細胞。
反過來，Th1和Th17細胞又會分泌促炎細胞因子IL-17、干擾素γ和TNFα，進入自我增殖的循環(huán)，從而刺激抗原呈遞細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞產(chǎn)生更多的炎癥因子（如TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18）。
除了分泌效應細胞因子的功能外，Th17細胞還在腸道中發(fā)揮重要的穩(wěn)態(tài)功能，這可以解釋一些相互矛盾的結果。
在這種情況下，IL-17A也可能在保護腸黏膜屏障完整性和Treg細胞功能方面發(fā)揮作用，這對控制免疫激活和限制炎癥反應至關重要。
Treg細胞和Th17細胞的具有相反的生物學功能，但都經(jīng)歷了共同的轉化生長因子β（TGF-β）的刺激。
腸組織中的TGF-β，可以促進固有層初級CD4+ T細胞分化為Treg，從而促進正常的免疫功能平衡。
在IBD的炎性狀態(tài)中，黏膜中TGF-β等多種信號（包括細胞因子、代謝物和微生物信號）的組合，促進了Th17細胞分化。
因此，在腸道中TGF-β信號通路可以調節(jié)T細胞的分化，達到促炎或抗炎的結果，這取決于腸道局部不同細胞因子和微生物的存在。這可能是IBD發(fā)病、持續(xù)和復發(fā)的原因。
Treg細胞和Th17細胞分化所需的許多基因，都與IBD的發(fā)病機制有關。
在實驗模型中，由Th17細胞驅動的炎癥反應會導致結腸炎，但可以被Tregs細胞抑制。
在這種情況下，Tregs細胞不僅具有抑制效應T細胞群的重要功能，而且還具有控制固有免疫炎癥機制的重要功能。
Treg關鍵轉錄因子FOXP3的功能缺失性基因突變，會導致免疫紊亂、多內分泌疾病、腸病、X連鎖綜合征，其中可伴有腸道炎癥。
Treg細胞可能在調節(jié)炎癥疾病過程起關鍵作用。因此，已經(jīng)有學者提出使用Treg細胞作為控制IBD過度炎癥的替代治療策略。
目前正在實驗研發(fā)和臨床試驗中的新免疫療法，旨在通過阻斷不同細胞因子相關的下游信號傳導通路，來降低IBD的炎癥反應。
Janus激酶（JAKs）是一個酪氨酸激酶家族，包括：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 [酪氨酸激酶2]，介導細胞因子受體和核信號之間的細胞內通訊。
這些分子充當細胞因子受體和核內蛋白之間的橋梁，最著名的是：信號轉導和轉錄激活因子（STATs）。
STAT蛋白家族包括7個不同成員（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6），與不同的JAK激酶的組合，可以介導特定細胞因子的細胞內作用。因此STATs是潛在的調節(jié)炎癥的治療治療靶點。
在IL-12和IL-23存在的情況下，JAK2和TYK會被膜受體激活，募集STAT3和STAT4以傳遞與控制Th1 / Th17細胞免疫應答相關的核內信號。這一過程已經(jīng)在IBD患者中得到證實。
此外，最近的研究還顯示JAK抑制劑在控制難治性UC腸道炎癥方面的潛在作用。
五、未來前景：評估目標和治療
了解IBD的發(fā)病機制，對于尋找新的治療靶點和制訂新的治療策略至關重要。
除了發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點之外，新的基因組研究還應幫助患者進行風險分層，并分析目前治療藥物對不同人群的應答差異，并開發(fā)更個性化的藥物。
從環(huán)境因素的角度進行有針對性的評估，相關研究應該嘗試在數(shù)量和功能（代謝組）方面分析腸道微生物組的組成，以評估它如何干擾腸道炎癥的機制，以及對治療的反應。
在糞菌移植的小型試驗中，腸道微生物調節(jié)已經(jīng)取得了有希望的結果，尤其是在UC患者中。
此外，細胞療法（尤其是干細胞治療）正處于IBD個體化療法的視野中，目的是幫助黏膜愈合，恢復腸道屏障，控制異常免疫應答。
此外，多種新型的靶向免疫療法，已經(jīng)進入或接近臨床使用。
未來的研究應該基于不同個體的炎癥反應特征，考慮個體化治療方法。因為不同患者發(fā)生炎癥反應的機制不同，并且同一個患者的炎癥反應也隨時間的推移發(fā)生變化。
（完）
