隨著人口老齡化發(fā)展，我國截至2020年約有1000萬阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者，數(shù)量居全球之首。AD是一種常見于老年人的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要的病理學(xué)特征為大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積形成斑塊，Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），從而損傷神經(jīng)細(xì)胞，并導(dǎo)致患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙伴有精神異常等癥狀[1]。
由于AD靶向治療、免疫治療等治療技術(shù)手段尚未成熟，目前臨床上治療仍以膽堿酶抑制劑、N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑、β-淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，β-APP）分泌酶抑制劑等為主，但其效果因人而異、時(shí)效性差，不能有效阻止和顯著延緩病程，且存在應(yīng)答率低、不良反應(yīng)等問題。中藥治療對AD的癥狀緩解、病程延緩效果顯著，且具有不良反應(yīng)小、有效性高等優(yōu)勢，因此應(yīng)運(yùn)而生的中藥干預(yù)AD的分子機(jī)制相關(guān)研究日趨活躍。
本文通過介紹AD的發(fā)病機(jī)制及近年來中藥改善AD分子機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展，總結(jié)了中藥防治AD的有效成分、作用途徑和分子機(jī)制，并進(jìn)一步探討了中藥防治AD分子機(jī)制的熱點(diǎn)和空白，以期為AD新藥開發(fā)和作用機(jī)制的研究提供一定的參考。
1 AD的發(fā)病機(jī)制
1.1 異常蛋白的產(chǎn)生和沉積及其級聯(lián)反應(yīng)
AD的產(chǎn)生與發(fā)展伴隨著錯(cuò)誤蛋白的產(chǎn)生和沉積，目前被廣泛接受的是Aβ沉積形成的寡聚體或纖維和Tau蛋白異常磷酸化形成的NFTs及其協(xié)同誘導(dǎo)作用。一方面可直接造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能喪失，如直接誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[2-3]；干擾突觸正常轉(zhuǎn)運(yùn)[4]；改變?nèi)旧w正常結(jié)構(gòu)[5]；損害線粒體正常功能[6]等。另一方面能與細(xì)胞膜上受體結(jié)合激活炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受損或神經(jīng)遞質(zhì)降解等一系列級聯(lián)反應(yīng)[2-3]。
但有研究發(fā)現(xiàn)異常蛋白的沉積及級聯(lián)反應(yīng)可能不是誘導(dǎo)疾病的原因，另外從針對靶向異常蛋白的藥物在臨床試驗(yàn)的失敗經(jīng)驗(yàn)中也表明其與AD之間的因果作用有待商榷。有直接證據(jù)推斷Aβ并不能誘導(dǎo)AD的發(fā)生，而是疾病發(fā)展的結(jié)果[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)具有Aβ沉積的個(gè)體認(rèn)知水平并無異常[8]，同時(shí)也有觀點(diǎn)認(rèn)為Tau磷酸化及其NFTs具有減輕Aβ神經(jīng)毒性、保護(hù)神經(jīng)元的作用[9-10]。
1.2 神經(jīng)炎癥及炎癥微環(huán)境
研究表明急性短暫神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病階段起重要作用[11]。但炎癥是否誘導(dǎo)AD發(fā)病尚無定論，有學(xué)者也認(rèn)為神經(jīng)炎癥是AD本身的結(jié)果，在發(fā)病中后期Aβ寡聚體等初始炎癥刺激和細(xì)胞表面受體結(jié)合后激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等促炎因子，促進(jìn)Aβ沉積、形成NFTs、神經(jīng)元氧化損傷等[12]。但有證據(jù)證實(shí)神經(jīng)炎癥加劇AD病理化，在AD發(fā)病初期甚至未發(fā)病時(shí)腦中炎癥標(biāo)志物升高[13]，另外近期也有研究表明神經(jīng)炎癥可能是疾病直接上游機(jī)制[14]，都提示神經(jīng)炎癥是誘導(dǎo)AD的直接原因。
AD的炎癥微環(huán)境是指神經(jīng)細(xì)胞在發(fā)展過程中所處的炎性內(nèi)環(huán)境，主要包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥小體以及參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子和趨化因子等，其中小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1和M2表型，細(xì)菌細(xì)胞壁成分及γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）能誘導(dǎo)M1小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，抗炎因子誘導(dǎo)M2小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子和生長因子等[15]。
在AD中沉積的Aβ與糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）等結(jié)合、Tau蛋白誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］炎癥小體，激活M1小膠質(zhì)細(xì)胞[16]。
小膠質(zhì)細(xì)胞上的免疫球蛋白樣受體α、CD33等與下游蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白酪氨酸磷酸酶2結(jié)合后抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)CD33高表達(dá)能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性[17]。另外衰老大腦中的TLR和寡聚化核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域樣受體、活性氧也能通過啟動(dòng)NLRP3等炎癥小體，增加促炎因子的含量[18]，改變大腦炎癥微環(huán)境。
1.3 線粒體功能障礙
AD大腦中出現(xiàn)廣泛的線粒體異常，如線粒體生物能量受損、氧化應(yīng)激增加、線粒體基因組紊亂等[19]，表明線粒體結(jié)構(gòu)與功能與疾病的發(fā)展關(guān)系密切。首先結(jié)構(gòu)和數(shù)量上的改變，線粒體長度減小、線粒體嵴紊亂；碎片數(shù)量增加并廣泛聚集于核周，錯(cuò)誤的線粒體結(jié)構(gòu)誘發(fā)線粒體的功能損傷[20]。
AD腦中復(fù)合體I、復(fù)合體III等與氧化磷酸化相關(guān)復(fù)合體的數(shù)量的下降[21]；同時(shí)糖酵解酶醛縮酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶、肌酸激酶等糖代謝相關(guān)酶活性下降，導(dǎo)致葡萄糖代謝下降和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成減少[22]。
另外Aβ和p-Tau以及應(yīng)激等與線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白直接作用、AGE-RAGE或RAGE-Aβ相互作用等導(dǎo)致線粒體斷裂及缺陷，介導(dǎo)線粒體自噬加劇AD病程[23]。在AD大腦中也發(fā)現(xiàn)了線粒體DNA氧化損傷以及轉(zhuǎn)錄復(fù)制等調(diào)控元件的突變[24]。線粒體功能障礙還表現(xiàn)在突觸損傷[25]、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。
1.4 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂
AD大腦中出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)失衡的情況，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸豐度減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸減少，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）增加等[26]。神經(jīng)遞質(zhì)分為乙酰膽堿類、氨基酸類、單胺類，目前研究較廣泛的有乙酰膽堿、GABA、谷氨酸、腎上腺素等。AD腦中出現(xiàn)的膽堿能神經(jīng)元喪失和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，膽堿傳遞缺陷影響認(rèn)知和行為。
同時(shí)Aβ與α7-神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體（α7-neuronal nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）結(jié)合誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[27]；與乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）結(jié)合產(chǎn)生更多的Aβ[28]。
另外GABA功能障礙導(dǎo)致興奮/抑制失衡也被認(rèn)為是誘發(fā)AD的潛在因素，Aβ及其合成相關(guān)物質(zhì)能與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合抑制GABA釋放，還能切割其他底物調(diào)節(jié)GABA功能；過度活躍的膠質(zhì)細(xì)胞也能導(dǎo)致興奮/抑制失衡，如Aβ與星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合上調(diào)Ca2+，促進(jìn)GABA釋放。興奮/抑制失衡又會(huì)促進(jìn)Aβ以及Tau病理的擴(kuò)散，加重疾病病程[29]。
1.5 神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡
鐵死亡是一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，與多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)。一項(xiàng)Meta研究表明AD患者存在著腦內(nèi)特定區(qū)域的鐵過載、血清中鐵含量下降[30]，也發(fā)現(xiàn)AD腦中脂質(zhì)過氧化水平升高[31]，出現(xiàn)明顯的鐵死亡特征。另外鐵死亡相關(guān)基因在AD中表達(dá)存在差異[32]，鐵蛋白受體1、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)上調(diào)等表達(dá)受抑制，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)鐵聚集，使谷胱甘肽合成中斷、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表達(dá)受抑制[33]，都暗示AD和鐵死亡存在聯(lián)系。然而目前關(guān)于鐵死亡與AD發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究相關(guān)蛋白的作用以了解AD病理生理學(xué)并為藥物研究提供新思路。
1.6 其他
AD發(fā)病機(jī)制還有腸道菌群紊亂、微生物感染、自身免疫障礙等，有臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)AD患者腸道菌群組成發(fā)生改變，放線菌、桿菌增加，而擬桿菌、革蘭陰性菌減少[34]。腸道菌群失調(diào)可能促進(jìn)Aβ聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致AD的發(fā)病[35-36]。此外還有學(xué)者推測AD可能與微生物感染密切相關(guān)，患者多個(gè)腦區(qū)中人類皰疹病毒6A、人類皰疹病毒7和單純皰疹病毒1的豐度增加[37]，同時(shí)在AD患者腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了針對此類病毒的免疫細(xì)胞[38]。
另外AD大腦中還存在牙齦卟啉單胞菌感染的情況[39]。此外研究表明皰疹病毒基因和AD風(fēng)險(xiǎn)基因同源，還發(fā)現(xiàn)腦脊液中存在針對腦蛋白的自身抗體，猜測其可能是一種自身免疫病[40]。還有研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂也是誘發(fā)AD的重要因素，會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)Tau、Aβ蛋白的清除、改善神經(jīng)炎癥等[41]。此外還可能與果糖代謝[42]、載脂蛋白等相關(guān)。另外也有學(xué)者試圖將AD分為不同的分子亞型[43]，但每種亞型的發(fā)病機(jī)制是否相同還有待研究。
2 中藥防治AD的分子機(jī)制
2.1 減少錯(cuò)誤蛋白沉積以及級聯(lián)反應(yīng)的損傷
中藥可以通過調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)酶活性、自噬、氧化應(yīng)激等途徑調(diào)節(jié)錯(cuò)誤蛋白沉積，增加抗氧化酶活性，下調(diào)活性氧、丙二醛等途徑改善氧化應(yīng)激。Aβ的產(chǎn)生受到β-分泌酶（β-secretase，BACE）、γ-分泌酶的調(diào)控，其中γ-分泌酶由早老素1（presenilin 1，PS1）、早老素增強(qiáng)劑2、前咽缺陷蛋白、呆蛋白跨膜蛋白亞基跨膜蛋白亞基組成[44]。Aβ與多種受體結(jié)合誘導(dǎo)一系列反應(yīng)，如神經(jīng)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)細(xì)胞氧化應(yīng)激[45]、誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[46]等。Tau蛋白的磷酸化過程中糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）等磷酸激酶通過磷酸化Tau蛋白加重NFTs的生成；磷酸絲氨酸/磷酸蘇氨酸蛋白磷酸酶2A（phosphoseryl/ phosphothreonyl protein phosphatase 2A，PP2A）等磷酸酯酶能使Tau蛋白去磷酸化[47]。
因此主要通過以下幾方面減少蛋白及其級聯(lián)反應(yīng)帶來的損傷：①靶向BACE、γ-分泌酶及其亞甲基等降低Aβ沉積程度；②下調(diào)蛋白相關(guān)基因的表達(dá)；③啟動(dòng)自噬、蛋白酶等途徑清除蛋白的沉積；④促進(jìn)錯(cuò)誤沉積蛋白的外排跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)清除；⑤調(diào)節(jié)磷酸激酶和磷酸酯酶活性，建立Tau蛋白磷酸化/去磷酸化穩(wěn)態(tài)平衡；⑥抑制Tau蛋白聚集以改善其過度磷酸化程度；⑦調(diào)節(jié)抗氧化酶的作用，抑制神經(jīng)氧化應(yīng)激。
從淫羊藿中提取到的成分淫羊藿素可以通過下調(diào)早老蛋白-1的表達(dá)抑制γ-分泌酶的活性來減少Aβ的生成[48]。柚皮素能激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/真核蛋白激酶UNC-51樣激酶1（UNC-51 like kinase 1，ULK1）通路介導(dǎo)的自噬信號，清除神經(jīng)元內(nèi)Aβ沉積[49]，該機(jī)制可能為清除錯(cuò)誤蛋白。環(huán)黃芪醇增加緊密鏈接支架蛋白的表達(dá)，保護(hù)血腦屏障并增加Aβ外排[50]。
補(bǔ)骨脂的活性成分補(bǔ)骨脂乙素減輕Tau蛋白的病理結(jié)構(gòu)，可能與增強(qiáng)PP2A活性、降低GSK3β活性以抑制Tau蛋白磷酸化；結(jié)合Tau K18殘基位點(diǎn)防止Tau蛋白聚集有關(guān)[51]。天麻素干預(yù)AD大鼠后腦組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性升高，丙二醛含量降低，改善AD大鼠的氧化應(yīng)激[52]。中藥通過減少錯(cuò)誤蛋白沉積以及級聯(lián)反應(yīng)的損傷治療AD的分子機(jī)制見表1。
2.2 抑制炎癥損傷及調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境
中藥可以激活炎癥相關(guān)通路，通過下調(diào)炎癥因子及調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境等途徑改善神經(jīng)炎癥損傷。越來越多證據(jù)表明炎癥可能是疾病的直接誘因，因此通過抑制炎癥反應(yīng)及微環(huán)境有利于疾病的防治。目前多數(shù)中藥通過下調(diào)TNF-α、IL-6等促炎因子、上調(diào)IL-4等抗炎因子，抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路減輕炎癥損傷。抑制NLRP1、NLRP3炎癥小體活性，改善炎癥微環(huán)境。
肉桂的活性成分桂皮酮下調(diào)促炎因子IL-1β、TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，改善由神經(jīng)反應(yīng)誘發(fā)的神經(jīng)損傷[74]。Xu等[75]研究發(fā)現(xiàn)五味子多糖激活NF-κB/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，減少p38、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）蛋白磷酸化，下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)，改善小鼠認(rèn)知和記憶能力。
另外銀杏葉能啟動(dòng)自噬和凋亡抑制NLRP炎癥小體激活[76-77]。桔梗素促進(jìn)M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化，產(chǎn)生抗炎因子改善炎癥微環(huán)境[78]。目前蘿卜子素[79]、山竹蒽酮IV[80]等具有抗炎作用的中藥在改善炎癥微環(huán)境上缺乏實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)，目前只研究了其對膠質(zhì)細(xì)胞及IL-6、TNF-α炎癥相關(guān)產(chǎn)物的影響，在炎癥微環(huán)境方面具有很大潛力，可以通過該中藥對炎癥小體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及小膠質(zhì)細(xì)胞的極化等途徑驗(yàn)證對炎癥微環(huán)境的影響。中藥通過抑制炎癥損傷及調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境治療AD的分子機(jī)制見表2。
2.3 改善線粒體功能障礙
中藥可以通過改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)等途徑減輕AD病理表現(xiàn)。中藥改善線粒體功能障礙主要通過改善線粒體結(jié)構(gòu)和數(shù)量、調(diào)節(jié)代謝相關(guān)酶活性、調(diào)節(jié)線粒體分裂蛋白/線粒體融合蛋白的平衡、啟動(dòng)線粒體自噬等途徑進(jìn)行。另外目前中藥對線粒體遺傳物質(zhì)調(diào)控的相關(guān)研究較少，可加大中藥對通過調(diào)節(jié)Nrf1、Nrf2等調(diào)控線粒體RNA的研究。
人參皂苷CK促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加ATP含量，保護(hù)受損細(xì)胞[87]。白芍的有效成分芍藥內(nèi)酯苷通過下調(diào)細(xì)胞色素C，抑制線粒體氧化應(yīng)激，調(diào)控線粒體分裂等途徑減輕線粒體功能障礙[88]。細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷能升高線粒體膜電位，改善線粒體結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)同源性磷酸酶張力蛋白誘導(dǎo)激酶1（phosphatase and tensin homologue-induced putative kinase 1，PINK1）/帕金森蛋白（parkin protein，Parkin）通路促進(jìn)線粒體自噬[89]。
另外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在結(jié)構(gòu)上相互偶聯(lián)，通常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生障礙也會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能下調(diào)Beclin1、LC3B，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[90]。因此提示可以通過PINK1/ Parkin等通路研究其對線粒體自噬及線粒體功能的影響，此外還有當(dāng)歸多糖[91]、丹參酮ⅡA[92]等。同樣番木瓜苷、穿心蓮內(nèi)酯、四君子湯等能調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、呼吸鏈相關(guān)酶活性[93]，在啟動(dòng)線粒體自噬、調(diào)節(jié)線粒體分裂蛋白/線粒體融合蛋白平衡等途徑發(fā)揮巨大潛力。中藥通過改善線粒體功能障礙治療AD的分子機(jī)制見表3。
2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)
中藥可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、改善突觸功能和膽堿能系統(tǒng)等途徑減輕AD病理表現(xiàn)。針對膽堿能系統(tǒng)的藥物在臨床上得到廣泛應(yīng)用，通過調(diào)節(jié)腦中神經(jīng)遞質(zhì)成為藥物研制和開發(fā)的首選。中藥可以平衡興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂、上調(diào)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT），下調(diào)AchE促進(jìn)乙酰膽堿的產(chǎn)生，改善AD病理表現(xiàn)。
藏紅花素能改善乙酰膽堿相關(guān)功能，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡[98]。菝葜的有效成分α-細(xì)辛醚可以降低神經(jīng)細(xì)胞對谷氨酸的攝取，防治神經(jīng)過度興奮[99]。目前調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的中藥在AD中研究較少，多數(shù)集中在抗抑郁、失眠、圍經(jīng)期綜合征等。隨著AD與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)研究的不斷完善，提醒可以從抗抑郁藥物中研究對AD的作用機(jī)制。
如刺五加能上調(diào)抑郁障礙小鼠腦中5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平[100]；益智仁揮發(fā)油下調(diào)谷氨酸，上調(diào)GABA，上調(diào)腦內(nèi)GABAA型受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄通路改善睡眠剝奪[101]；加減地黃引子可以上調(diào)多巴胺、3,4-二羥基苯乙酸、高香草酸，一些改善帕金森病[102]的藥物可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)改善AD記憶障礙。中藥通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)治療AD的分子機(jī)制見表4。
2.5 其他
神經(jīng)元損傷會(huì)導(dǎo)致記憶功能喪失，參芝靈口服液激活PI3K/Akt/mTOR通路，上調(diào)髓鞘特異性蛋白表達(dá)，保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)髓鞘[108]。靈芝三萜類化合物抑制Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiled-coil forming protein，ROCK）通路，下調(diào)Caspase等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，抑制海馬神經(jīng)元凋亡[109]。
另外地黃苷A在下調(diào)丙二醛，上調(diào)SOD，減輕氧化應(yīng)激，激活溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）/ GPX4通路抑制人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞鐵死亡[110]；黃芩苷上調(diào)GPX4、SLC7A11表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡改善腦出血[111]。表明此類中藥有抑制鐵死亡改善AD病程的潛力。
另外喜樹的活性成分喜樹堿[112]、余甘子枝葉[113]等有抑制單純皰疹病毒I型表達(dá)，抗單純皰疹病毒I型作用，結(jié)合AD的微生物感染假說，表明其可能也存在防治AD的作用。佛手散干預(yù)AD小鼠后腸道內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量增加，大腸桿菌數(shù)量降低，小鼠肝臟、血清、腦、腸道內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平下降，表明佛手散通過腸-肝-腦軸降低脂質(zhì)過氧化及神經(jīng)炎癥損傷[114]。
人參皂苷Rg1可以降低Tau蛋白表達(dá)，其中變形菌門、擬桿菌門占比上升，腸桿菌科、鏈球菌科以及大腸桿菌、志賀氏菌屬占比趨于正常[115]。中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療AD的分子機(jī)制見表5。
3 結(jié)語與展望
隨著AD發(fā)病機(jī)制研究的不斷完善，近年來有關(guān)中藥改善AD的研究也取得了巨大的進(jìn)展，中醫(yī)藥防治AD出現(xiàn)明顯的優(yōu)勢。其主要通過減輕氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、減少Tau蛋白磷酸化等途徑對改善AD進(jìn)程起到作用。其中通過抑制神經(jīng)炎癥、改善氧化損傷途徑是中醫(yī)藥防治AD的研究熱點(diǎn)，而針對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)以及靶向細(xì)胞膜上Aβ作用受體的中醫(yī)藥研究較少。
甘露特鈉膠囊在海洋褐藻提取物中制備得到，研究發(fā)現(xiàn)其能有效地重塑腸道微環(huán)境，降低苯丙氨酸等代謝產(chǎn)物積累，靶向腦-腸軸減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥[119]，證明中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群豐度改善AD。
研究發(fā)現(xiàn)在AD患者腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)鐵紊亂，但是通過抑制鐵死亡改善AD僅停留在理論階段，目前尚無藥物靶向抑制鐵死亡改善AD，因此通過改善鐵死亡的中醫(yī)藥研究具有廣泛前景。同時(shí)中醫(yī)藥的開發(fā)也存在一定難度和不足，多數(shù)中藥成分較復(fù)雜，改善AD的作用機(jī)制尚未完全闡明；研究多集中于人參、石菖蒲等中藥，大量中藥尚未發(fā)掘；多數(shù)中藥止步于實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床數(shù)據(jù)等。
總體而言，對中醫(yī)藥防治AD的研究應(yīng)注重靶向Aβ作用受體、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡等途徑展開；通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接等途徑擴(kuò)大對中藥的篩選、廣泛地對中醫(yī)藥以及有效成分、作用機(jī)制進(jìn)行研究；同時(shí)開展更多地中醫(yī)藥臨床研究，指定合理的中醫(yī)藥防治AD的診療方案，為現(xiàn)代新藥的開發(fā)提供新方法。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻(xiàn)（略）
來 源：張晨曦，董承瑜，胡 鑫，鄭慧慧，郎尉雅．中藥治療阿爾茨海默病分子作用機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2022, 53(13): 4132-4145 .
