PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在線粒體質(zhì)量控制過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其調(diào)控異常與人類神經(jīng)退行性疾病發(fā)生相關(guān)。已有研究表明Parkin蛋白泛素化和去泛素化修飾參與線粒體自噬調(diào)控過程，但Parkin蛋白的去泛素化酶及其調(diào)控線粒體自噬的分子機(jī)制尚不清楚。
中國科學(xué)院北京基因組研究所趙永良研究組發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP33通過去除Parkin蛋白Lys435位點(diǎn)的K63泛素鏈來調(diào)控線粒體自噬的發(fā)生，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)毒性劑MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)腫瘤細(xì)胞的凋亡。相關(guān)研究成果在8月26日以USP33 deubiquitinates PRKN/parkin and antagonizes its role in mitophagy 為題在線發(fā)表于Autophagy 雜志。
研究團(tuán)隊(duì)首次證明去泛素化酶USP33定位于線粒體外膜，利用質(zhì)譜分析和免疫共沉淀技術(shù)發(fā)現(xiàn)與E3泛素連接酶Parkin存在直接相互作用。細(xì)胞和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)USP33能夠去除與Parkin相結(jié)合的K6、K11、K48和K63泛素化鏈。在線粒體解偶聯(lián)劑CCCP處理下，敲低USP33會(huì)促進(jìn)Parkin轉(zhuǎn)位到線粒體，從而增強(qiáng)線粒體自噬并有效清除損傷的線粒體。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)USP33主要通過去除Parkin蛋白Lys435位點(diǎn)的K63泛素化鏈而調(diào)控線粒體自噬的發(fā)生。敲低USP33能夠抑制神經(jīng)毒性劑MPTP處理下SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡。
該研究揭示了去泛素化酶USP33在調(diào)控線粒體自噬方面的新機(jī)制，解析了泛素化和去泛素化動(dòng)態(tài)平衡對(duì)線粒體自穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵作用，相關(guān)研究為闡明線粒體自噬發(fā)生的分子機(jī)制和生物學(xué)功能提供了重要依據(jù)，為相關(guān)神經(jīng)性疾病的防治提供了新的靶點(diǎn)。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)以及國家自然科學(xué)基金等資助。
在線粒體解偶聯(lián)劑CCCP處理下，去泛素化酶USP33調(diào)控PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬過程
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