失眠是最常見的睡眠問題之一，對日間功能和整體健康造成顯著危害，嚴(yán)重影響患者的工作和生活[1]。既往治療失眠的常用藥物為鎮(zhèn)靜催眠藥，但此類藥物往往存在依賴性、日間困倦、跌倒、認(rèn)知功能減退和停藥反彈等問題，難以充分滿足失眠患者短期和長期使用均安全有效的需求[1]。因此，開發(fā)一種既能改善睡眠定量指標(biāo)，又能提高患者睡眠質(zhì)量、日間功能表現(xiàn)及整體健康水平的新型促眠藥物極為重要[1]。
2025 年 6 月 17 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)鹽酸達(dá)利雷生片（商品名：科唯可?）上市，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者[2]。達(dá)利雷生是突破以往傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物機制限制的新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA），自 2022 年起，已相繼在美國、歐盟、英國、瑞士、加拿大、日本、中國香港等多個國家地區(qū)獲批上市[3-5]。作為唯一被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)可改善日間功能的 DORA 類藥物，達(dá)利雷生在中國獲批上市，將有望為中國失眠人群提供一種兼具高效睡眠誘導(dǎo)與維持能力、顯著改善日間功能且長期使用安全性優(yōu)異的新型藥物治療選擇，填補傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物無法滿足的臨床空白。
截圖來自:NMPA 官網(wǎng)
突破傳統(tǒng)廣泛鎮(zhèn)靜模式
聚焦「過度覺醒」靶通路
失眠與多種因素相關(guān)，目前學(xué)術(shù)界總結(jié)了多種失眠模型假說，其中主流學(xué)說之一是「過度覺醒假說」，該假說認(rèn)為失眠是一種過度覺醒，可以進(jìn)一步概念化為覺醒通路過度活躍，與睡眠誘導(dǎo)通路失衡[6]。
而傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠類藥物苯二氮?類藥物（BZDs）和非苯二氮?類藥物（non-BZDs）主要作用是誘導(dǎo)睡眠，通過增強 γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)達(dá)到廣泛抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與覺醒通路無關(guān)[3]。
食欲素是下丘腦分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì)，作用于覺醒中樞，能起到穩(wěn)定覺醒狀態(tài)的生理功能[3]。與鎮(zhèn)靜睡眠的傳統(tǒng)藥物相比，參與覺醒中樞的食欲素信號通路提供了一種抑制失眠患者過度覺醒的新治療靶點。達(dá)利雷生作為選擇性雙重食欲素受體拮抗劑，能夠選擇性結(jié)合食欲素受體 1（OX1R）和食欲素受體 2（OX2R），通過抑制過度覺醒，從而促進(jìn)恢復(fù)性睡眠并保持正常睡眠結(jié)構(gòu)[7,8]。
圖 1. 失眠發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機制
注：食欲素系統(tǒng)由位于下丘腦外側(cè)區(qū)的食欲素神經(jīng)元組成，分泌食欲素 A 和食欲素 B 兩種神經(jīng)肽，通過激活食欲素受體 1（OX1R）和食欲素受體 2（OX2R）維持覺醒狀態(tài)。食欲素神經(jīng)元在清醒時活躍，在非快速眼動睡眠（NREM）和快速眼動睡眠（REM）期間不活躍，是維持正常睡眠-覺醒節(jié)律的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 [7]。
除創(chuàng)新機制外，達(dá)利雷生的藥代動力學(xué)特性，在臨床應(yīng)用中也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。達(dá)利雷生口服給藥后吸收迅速，1～2 小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度；終末半衰期約為 8 小時，能夠在整個夜間維持有效血藥濃度，同時減少對次日日間功能影響[8]。
兼顧療效和長期安全性
多維改善失眠患者癥狀和生活質(zhì)量
全球 III 期臨床研究：驗證夜間睡眠與日間功能改善療效
從理論機制走向臨床研究的過程中，達(dá)利雷生同樣表現(xiàn)優(yōu)異。一項大規(guī)模的國際多中心 III 期臨床研究納入了超過 1,800 例慢性失眠患者，評估達(dá)利雷生組和安慰劑組患者睡眠后覺醒時間（WASO）、持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）、自我報告總睡眠時間（sTST）和失眠日間癥狀影響問卷（IDSIQ）嗜睡領(lǐng)域評分較基線的變化[9]。結(jié)果顯示，達(dá)利雷生 50 mg 組治療 3 個月顯著改善了患者 LPS 和 WASO（ P < 0.001）[9]。同時，研究次要終點事件中 sTST 治療 3 個月后顯著延長了 57.7 分鐘（P = 0.002），幫助患者實現(xiàn)「每晚多睡 1h，一周睡眠多一天」[9]。這些數(shù)據(jù)表明，達(dá)利雷生能夠同時解決失眠患者的入睡困難和睡眠維持問題，實現(xiàn)夜間睡眠質(zhì)量全面提升。
圖 2. 短期使用達(dá)利雷生 50 mg 可顯著改善失眠患者的夜間睡眠[9,10]
在患者的日間功能改善方面，達(dá)利雷生的研發(fā)團隊開發(fā)了首個經(jīng)美國 FDA 指南驗證批準(zhǔn)的由患者自評的日間功能評估工具失眠日間癥狀與影響問卷（IDSIQ），這一工具主要關(guān)注日間功能的三個關(guān)鍵域——警覺/認(rèn)知、情緒和嗜睡。分析結(jié)果顯示，達(dá)利雷生 50 mg 組在治療第 1 個月和第 3 個月的 IDSIQ 總分及三個關(guān)鍵域的評分較安慰劑組均改善顯著（P ≤ 0.0005），且對日間功能的提高具有顯著臨床意義[9]。
圖 3. 短期使用達(dá)利雷生 50 mg 可顯著改善失眠患者的日間功能[9,10]
全球 III 期擴展研究：確證 1 年長期用藥安全與療效
該研究的一項雙盲擴展研究對完成上述關(guān)鍵 Ⅲ 期臨床研究的患者進(jìn)行了 40 周的連續(xù)治療評估，結(jié)果顯示整個 40 周擴展治療期間達(dá)利雷生 50 mg 治療組仍可持續(xù)改善夜間睡眠及日間功能，研究期間未觀察到新的安全性信號，整體不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)。核心研究（12 周）加拓展研究（40 周）的結(jié)果充分驗證了達(dá)利雷生長期使用的安全性和有效性[11]。
由此可見，達(dá)利雷生以突破性機制為失眠患者帶來夜間睡眠與日間功能的雙重改善；1 年長期療效及安全性數(shù)據(jù)也進(jìn)一步鞏固了達(dá)利雷生的臨床價值。對此，《2023 歐洲失眠指南》等權(quán)威指南已將達(dá)利雷生納入長期治療推薦方案，確立其作為失眠管理優(yōu)選藥物的地位[12]。
圖 4. 長期使用達(dá)利雷生 50 mg 可顯著改善 sTST[10]
圖 5. 長期使用達(dá)利雷生 50 mg 可顯著改善 IDSIQ 評分[10]
滿足臨床空白需求
破解傳統(tǒng)治療困境
回顧失眠藥物治療史，長期以來，臨床上主要依賴 BZDs 和 non-BZDs 進(jìn)行治療。盡管此類藥物療效顯著，但其不良反應(yīng)導(dǎo)致了失眠患者的不耐受和巨大治療負(fù)擔(dān)[3]。經(jīng)典的 BZDs，雖然可以改善失眠患者的入睡困難和增加總睡眠時間，但長期使用可能產(chǎn)生藥物依賴，突然停藥會出現(xiàn)戒斷癥狀和反跳性失眠，且其不良反應(yīng)包括日間困倦、頭昏、肌張力減低、跌倒和認(rèn)知功能減退等[13]。相比之下，non-BZDs 類藥物的依賴風(fēng)險相對較低，且由于其半衰期較短，次日殘留效應(yīng)有所減少[13]。但老年患者使用時仍需格外謹(jǐn)慎，以降低跌倒和認(rèn)知損害的風(fēng)險[14,15]。
而以達(dá)利雷生為代表的 DORA 類藥物的出現(xiàn)，為解決上述臨床需求提供了新的可能。達(dá)利雷生不僅能有效改善睡眠，更重要的是其可提高患者的日間功能[9,10]。安全性方面，達(dá)利雷生耐受性良好，長期應(yīng)用也未發(fā)現(xiàn)身體依賴、耐藥，停藥后未發(fā)現(xiàn)戒斷反應(yīng)和反跳性失眠的證據(jù)；≥ 65 歲老年患者接受達(dá)利雷生治療后，頭暈、嗜睡和跌倒的發(fā)生率較低，與安慰劑相當(dāng)，且無需調(diào)整劑量[9]。
這些特點使得達(dá)利雷生在患者治療中具有一定優(yōu)勢，指南對其也進(jìn)行了推薦：
表 1. 指南對達(dá)利雷生的推薦
專家點評
趙忠新 教授
中國睡眠研究會第六屆副理事長
雙食欲素受體拮抗劑類藥物的上市，預(yù)示著失眠藥物治療將突破傳統(tǒng)「鎮(zhèn)靜催眠」向「生理性睡眠調(diào)節(jié)」模式轉(zhuǎn)變。而達(dá)利雷生的獲批上市，不僅為我國廣大失眠患者帶來了全新的藥物治療選擇，同時也將推動失眠管理躍遷為「以改善夜間睡眠為核心，提高日間功能為目的」的更高層面追求。
達(dá)利雷生通過精準(zhǔn)靶向食欲素系統(tǒng)，抑制覺醒驅(qū)動力，不產(chǎn)生獎賞/強化效應(yīng)，反而會減弱對外部獎賞或獎賞相關(guān)線索的認(rèn)知和反應(yīng)，這一創(chuàng)新機制帶來顯著的睡眠改善，有效破解了傳統(tǒng)失眠藥物的依賴性、耐受性等臨床難題，提供了更加安全的治療選擇。其優(yōu)化的藥學(xué)和藥代動力學(xué)特性，特別是 8h 理想半衰期，保障每晚持續(xù)療效的同時在全面改善患者 24 小時功能狀態(tài)方面的表現(xiàn)，也落地踐行了現(xiàn)代失眠治療「以患者為中心」的核心理念。
展望未來，期待達(dá)利雷生的獲批及臨床應(yīng)用為我國睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新發(fā)展注入新的活力，推動中國睡眠醫(yī)學(xué)向更加精準(zhǔn)、安全、個體化的方向發(fā)展。
王玉平 教授
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
達(dá)利雷生中國 III 期臨床研究的 Leading PI
達(dá)利雷生首次實現(xiàn)夜間睡眠改善與提高日間功能的雙重突破。中國 Ⅲ 期臨床研究結(jié)果表明，其對后半夜睡眠維持的改善尤為顯著，且患者清晨嗜睡情況低于安慰劑組，這正是現(xiàn)有藥物最難解決的臨床痛點。作為最新一代抗失眠藥，達(dá)利雷生有望填補失眠藥物長期安全治療的空白，終結(jié)傳統(tǒng)失眠藥物依賴性與殘留效應(yīng)主導(dǎo)的治療時代。
專家介紹
趙忠新 教授
中國睡眠研究會第六屆副理事長
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王玉平 教授
主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首席專家
宣武醫(yī)院河北醫(yī)院院長
中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會候任主任委員
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會常委
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內(nèi)容策劃：楊娜
項目審核：邵瀾媛
題圖來源：丁香園設(shè)計
參考文獻(xiàn)
