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失眠是指盡管有合適的睡眠機(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境，依然對(duì)睡眠時(shí)間和（或）睡眠質(zhì)量感到不滿意，并且影響日間功能或引起軀體不適的一種主觀體驗(yàn)。

目前，全球10-15%的成年人患有失眠^[1]，中國(guó)成年人失眠發(fā)病率高達(dá)38.2%,自COVID-19出現(xiàn)后，隔離在家的居民近1/3出現(xiàn)了失眠、抑郁等問(wèn)題，其中≥10％的人即使疫情大流行過(guò)后，也不能完全恢復(fù)正常^[2]。

國(guó)內(nèi)治療失眠的藥物雖然較多，但臨床亟需濫用風(fēng)險(xiǎn)低、可及性好、可長(zhǎng)期服用的新型抗失眠藥物。

近日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組制定的《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2023版）》^[3] (以下簡(jiǎn)稱“新指南”)正式發(fā)布，這是繼2017 版指南的更新。新指南對(duì)失眠藥物治療給出了7大治療策略，也可視為序貫方案，具體如下：

（1）首選非苯二氮?類藥物（non?BZDs）/新型苯二氮?受體激動(dòng)劑（BZRAs），如唑吡坦、右佐匹克隆、扎來(lái)普隆、地達(dá)西尼；如首選藥物無(wú)效或無(wú)法依從，更換為另一種non?BZDs或褪黑素受體激動(dòng)劑（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

（2）首選雙食欲素受體拮抗劑（蘇沃雷生/萊博雷生/達(dá)利雷生），食欲素受體拮抗劑由于其非成癮性，已成為失眠治療的新靶點(diǎn)藥物（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

（3）非處方藥如抗組胺藥常被失眠患者用于自我調(diào)節(jié)失眠，但臨床上并不推薦使用。

（4）添加具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥物（如曲唑酮、米氮平或多塞平等），尤其適用于伴隨焦慮和抑郁癥狀的失眠患者（B級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

（5）抗精神病藥不作為首選藥物使用，僅適用于某些特殊情況和人群（C級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

（6）對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用 BZRAs的慢性失眠患者至少每4周進(jìn)行1次臨床評(píng)估（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ 級(jí)推薦）。

（7）推薦慢性失眠患者在醫(yī)師指導(dǎo)下采用間歇治療或按需治療方式服用non?BZDs（C 級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

常用失眠治療藥物，見表1。失眠藥物治療流程，見圖1。

表1. 常用失眠治療藥物

BZRAs：苯二氮?受體激動(dòng)劑；non?BZDs：非苯二氮?類藥物；SSRI：選擇性 5?羥色胺再攝取抑制劑；SNRI：5?羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑

圖1. 藥物治療失眠流程圖

食欲素分為兩種神經(jīng)肽，包括食欲素A（也稱下丘腦分泌素?1）和食欲素 B（也稱下丘腦分泌素?2）。食欲素受體也有兩種，包括食欲素1型受體（OX1R）和食欲素2型受體（OX2R）。雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）等效作用于OX1R和OX2R，拮抗食欲素對(duì)食欲素受體的激活，從而降低覺醒刺激，使患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)，且不改變睡眠結(jié)構(gòu)。

新指南推薦，DORA已成為失眠治療的首選新靶點(diǎn)用藥（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。DORA能顯著改善患者的主觀入睡時(shí)間、總睡眠時(shí)間、延長(zhǎng)快速眼球運(yùn)動(dòng)（REM）睡眠持續(xù)時(shí)間，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。^[4-5]

DORA無(wú)次日殘留，對(duì)認(rèn)知及呼吸影響小，均可應(yīng)用于有輕中度慢性阻塞性肺病（COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的失眠患者。目前尚無(wú)證據(jù)表明DORA導(dǎo)致藥物依賴，可以長(zhǎng)期應(yīng)用，停藥不出現(xiàn)顯著的反跳性失眠。

目前，已有3種DORA藥物進(jìn)入臨床，分別是蘇沃雷生、萊博雷生和達(dá)利雷生（表2）。

表2. 三種DORA比較

其中，達(dá)利雷生因其安全性高，在多個(gè)國(guó)家最新發(fā)布的指南中被推薦用于長(zhǎng)期的失眠治療，已成為一線治療推薦用藥。

2024年5月，一項(xiàng)關(guān)于達(dá)利雷生用于治療中國(guó)失眠患者的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要研究終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每晚睡前服用一片鹽酸達(dá)利雷生片，可顯著改善失眠患者夜間覺醒等多項(xiàng)睡眠指標(biāo)，同時(shí)安全耐受性良好。

2024年6月10日，《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2023版）》中推薦，達(dá)利雷生劑量為25mg或50mg，睡前30min口服，達(dá)峰時(shí)間一般為1~2 h，半衰期為8h，常用劑量為50mg，特殊人群每日25mg。50mg達(dá)利雷生可改善夜間睡眠和日間功能，日間思睡發(fā)生比例低（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。^[9-10]

達(dá)利雷生III期研究成功驗(yàn)證了其在中國(guó)失眠患者中的療效和安全性。與同靶點(diǎn)藥物相比，是歐洲唯一獲批改善日間功能的DORA類藥物，首次進(jìn)入中國(guó)指南并獲IA級(jí)推薦。目前，鹽酸達(dá)利雷生片已獲香港藥劑業(yè)及毒藥管理局簽發(fā)的藥品/制品注冊(cè)證明書。未來(lái)，隨著達(dá)利雷生將在大陸上市，這一新型靶點(diǎn)藥物有望為廣大失眠患者帶來(lái)全新的治療選擇，減輕失眠帶來(lái)的痛苦和困擾，進(jìn)一步提升生活質(zhì)量。

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