阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是老年人中高發(fā)病率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是一種主要的老年癡呆癥，隨著生活水平和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，世界人均壽命逐年延長(zhǎng)，老年癡呆癥成了繼心血管疾病和癌癥之后威脅老年人晚年生活三大疾病之一，AD的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而成倍上升，85歲以上老人患病率能達(dá)到35％至40％，預(yù)計(jì)到 2050 年，世界患病人數(shù)將達(dá)到 13150 萬(wàn)人。
AD主要以記憶和認(rèn)知功能的進(jìn)行性、不可逆性損害為臨床特征，其典型的病理變化為廣泛的大腦器質(zhì)性萎縮，在病變區(qū)域有兩個(gè)明顯的神經(jīng)病理學(xué)特征：β 淀粉樣蛋白(Amyloid-β, Aβ)在神經(jīng)元之間聚積形成的淀粉樣斑塊沉積，即老年斑(Senile plaques，SP)以及高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白即 Tau蛋白(phosphorylated tau, p-Tau)在神經(jīng)元胞體和突觸內(nèi)聚集而形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neufibrillary tangles，NFTs)和神經(jīng)元丟失。目前，AD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究者普遍認(rèn)為，Aβ 或 p-Tau 是 AD 的主要致病物質(zhì)?以其為靶點(diǎn)的免疫療法，主要是通過(guò)疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生靶標(biāo)抗體或者直接給予治療性抗體對(duì)疾病進(jìn)行治療，能夠減輕 AD 病例改變，有望延緩或者阻止 AD 的疾病進(jìn)程，因此探究以 Aβ 和 Tau 為靶點(diǎn)的免疫療法對(duì)于更好預(yù)防治療 AD 具有重大意義?
一、阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理
AD從1906年被德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)并報(bào)道以來(lái)，其研究歷史已百余年，但其發(fā)病機(jī)制仍未明了，通過(guò)眾多學(xué)者漫長(zhǎng)的研究與探索，相繼提出了多種發(fā)病假說(shuō)來(lái)闡述 AD 的發(fā)病致病機(jī)制?而其中最主要和最被廣泛接受的集中假說(shuō)分別為膽堿能學(xué)說(shuō)?淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)與 Tau 蛋白假說(shuō)。除了上述幾種主流假說(shuō)外還有基因突變學(xué)說(shuō)?自由基氧化脅迫學(xué)說(shuō)?線粒體功能障礙假說(shuō)以及神經(jīng)炎癥假說(shuō)等。其中膽堿能學(xué)說(shuō)最早被提出并在臨床上得到應(yīng)用，而淀粉級(jí)聯(lián)假說(shuō)和 Tau 蛋白假說(shuō)則是 AD 免疫療法研究的依據(jù)與熱點(diǎn)?
Aβ是正常腦中大分子肽類物質(zhì)淀粉樣前體蛋白(APP)的降解產(chǎn)物，長(zhǎng)度為39 ~ 43個(gè)氨基酸，當(dāng)Aβ42濃度增高或結(jié)構(gòu)改變時(shí)，可溶性Aβ便聚集成不溶性纖絲狀物，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)。由于Aβ42 C末端兩個(gè)疏水氨基酸的存在，使得Aβ單體互相聚集形成富含β-片層結(jié)構(gòu)的寡聚體。Aβ寡聚體包括小的低聚物（二聚體和三聚體），中等大小的寡聚體（9聚體，12聚體，Aβ衍生的可擴(kuò)散配體等）和高分子量的寡聚體（原絲），淀粉樣斑塊中原絲或寡聚體間的疏水氨基酸進(jìn)一步作用形成纖維（細(xì)絲），纖維堆疊在一起形成Aβ淀粉樣斑塊沉積，現(xiàn)代科學(xué)大量研究證實(shí)Aβ的沉積是AD發(fā)病機(jī)制的首要的啟動(dòng)者。
二、阿爾茨海默病已上市治療藥物
三、阿爾茨海默癥免疫療法研究進(jìn)展
1、 AD免疫療法策略
針對(duì) AD 的免疫療法策略有主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫兩種。其中主動(dòng)免疫是利用疫苗或者免疫原刺激機(jī)體產(chǎn)生靶向致病物質(zhì)的特異性抗體，具有免疫原性強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)；被動(dòng)免疫則是向體內(nèi)直接輸入抗體，具有靶點(diǎn)明確，起效快，安全性好等特點(diǎn)。這些免疫療法都旨在清除 AD 患者體內(nèi)的致病物質(zhì)、阻止致病物質(zhì)的聚集或者抑制致病物質(zhì)產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用?在過(guò)去的十幾年里，研究者展開(kāi)了眾多以 Aβ 和 Tau 為靶點(diǎn)的免疫療法的研究，并取得了一定成果?
2、 免疫治療 AD 的機(jī)制
免疫療法被認(rèn)為是治療阿爾茨海默癥最有潛力的策略，目前治療阿爾茨海默癥的疫苗有主動(dòng)免疫疫苗和被動(dòng)免疫疫苗，其作用靶點(diǎn)主要有Aβ和Tau蛋白兩類。Aβ作為阿爾茨海默癥的一個(gè)主要的病理蛋白，根據(jù)β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，該蛋白在阿爾茨海默癥的致病過(guò)程中處于核心地位，因此，靶向清除該蛋白，是很多疫苗設(shè)計(jì)的初衷；Tau蛋白作為阿爾茨海默癥的另一個(gè)主要病理蛋白，也是很多疫苗選擇的靶點(diǎn)。不過(guò)由于對(duì)該蛋白的認(rèn)識(shí)較晚，再加上β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的影響， 針對(duì)該蛋白的免疫療法出現(xiàn)較晚，目前針對(duì)Tau 蛋白疫苗報(bào)道較少。以下簡(jiǎn)述兩個(gè)靶點(diǎn)免疫治療機(jī)制：
（1）Aβ靶點(diǎn)免疫治療機(jī)制
已在動(dòng)物模型上被證實(shí)具有顯著療效，但是 Aβ清除的機(jī)制尚不明確。目前，有三種假說(shuō)解釋了免疫治療如何減少大腦中蛋白斑水平。第一種假說(shuō)是抗 Aβ 抗體 Fc 介導(dǎo)吞噬細(xì)胞對(duì)蛋白斑進(jìn)行吞噬。第二種假說(shuō)是抗 Aβ 抗體直接對(duì) Aβ聚合物進(jìn)行降解。第三種假說(shuō)是免疫反應(yīng)介導(dǎo) Aβ 由腦脊液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)。
（2）Tau蛋白靶點(diǎn)免疫治療機(jī)制
AD 的第二大病理特征是磷酸化 Tau 蛋白形成的神經(jīng)元纏結(jié)?隨著人們對(duì) AD發(fā)病機(jī)制研究的深入，Tau 蛋白逐漸進(jìn)入研究的中心，成為研究的熱點(diǎn)?Tau 是一種微管相關(guān)蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)? Tau 能通過(guò)特殊的結(jié)合位點(diǎn)(3R 和 4R 域)與微管結(jié)合起到穩(wěn)定微管的作用?保持微管的穩(wěn)定性，對(duì)保持細(xì)胞骨架和軸突運(yùn)輸?shù)耐暾云鹬匾饔?到目前為止，至少已經(jīng)鑒定出 31 個(gè)具有生理功能的磷酸化位點(diǎn)?而其他位點(diǎn)(例如 Ser235，Ser 262，Ser 293，Ser 324，Ser 356 和 Thr 231)等的磷酸化可能導(dǎo)致 Tau 的病理性過(guò)度磷酸化?過(guò)度磷酸化的 Tau 與微管的相互作用喪失,并作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)在神經(jīng)元中積累。此外，Tau 聚集體能夠阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的功能，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進(jìn)而放大 Tau 聚集?目前的免疫治療包括旨在防止病理性 Tau 聚集?穩(wěn)定微管和阻斷 Tau 磷酸化?
3、 Aβ 靶點(diǎn)免疫療法進(jìn)展
（1） 主動(dòng)免疫
Aβ 主動(dòng)免疫治療是通過(guò)注射 Aβ 或其片段，誘導(dǎo)人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì) Aβ 的抗體。與被動(dòng)免疫治療相比，主動(dòng)免疫治療可以誘導(dǎo)出更持續(xù)的針對(duì)多克隆 Aβ 的特異性免疫反應(yīng)。早在 1999年，SCHENK 等給予轉(zhuǎn)基因 AD 小鼠模型接種Aβ42 疫苗，結(jié)果顯示可以抑制低齡小鼠 Aβ 斑塊的形成，緩解高齡小鼠 AD 樣神經(jīng)病理的進(jìn)展。
① AN1792 疫苗
AN1792 疫苗是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗 Aβ 疫 苗，由 Aβ42 免疫原和 QS21 佐劑組成，通過(guò)肌內(nèi)注射給藥。然而，由于 6%（18/298）的 AD 患者在治療中出現(xiàn)無(wú)菌性腦膜炎，因此入組輕至中度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)被迫于 2002 年終止。這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)被認(rèn)為是由于 AN1792 疫苗中的 Aβ42 中心含有活化 T 細(xì)胞的 T 細(xì)胞表位，因此接種后引起 T 細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。即便如此，AN1792 疫苗針對(duì) Aβ 的功效獲得了驗(yàn)證：與未產(chǎn)生抗體的 AD 患者相比，產(chǎn)生抗體應(yīng)答的AD 患者腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的 Aβ 斑塊得以清除，并且其清除程度與免疫反應(yīng)程度相關(guān)，而且在為期 1 年的觀察期間，AD 患者保持認(rèn)知能力的穩(wěn)定。隨訪研究的結(jié)果顯示，接種 AN1792 疫苗 4.6 年后，有抗體應(yīng)答的 AD 患者可維持很低水平的抗體滴度，并且其日?；顒?dòng)受損較安慰劑組有所減少。尸檢結(jié)果表明，AD 患者在接種 AN1792 疫苗 14 年后，大腦中仍可保持無(wú) Aβ 斑塊。AN1792 疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了 Aβ 主動(dòng)免疫治療的可行性。為避免發(fā)生腦膜炎等不良反應(yīng)，第 2 代抗 Aβ 疫苗不含 T 細(xì)胞表位，其將免疫反應(yīng)導(dǎo)向 Aβ N 端的 B 細(xì)胞表位。
② 阿米莫肽（amilomotide，CAD106）疫苗
CAD106 疫苗是第 2 代抗 Aβ 疫苗，由 QB 噬菌體包裹多重拷貝的 Aβ N 端（Aβ1～6）小片段所構(gòu)成，旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì) Aβ N 端的特異性抗體，同時(shí)不引起 Aβ 特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，CAD106 疫苗對(duì)輕至中度 AD 患者是安全且可耐受的，能夠產(chǎn)生令人滿意的抗體反應(yīng)，并且長(zhǎng)期治療可以延緩抗體滴度的降低。CAD106 疫苗的主要不良反應(yīng)是頭痛和注射部位反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ b 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，CAD106 疫苗（450 μg）+ 明礬佐劑治療輕度 AD 可維持療效與耐受性之間的平衡。由Novartis/Amgen 公司合作開(kāi)展的Ⅱ～Ⅲ期試驗(yàn)從2015 年開(kāi)始招募載脂蛋白 E 等位（apolipoprotein E allele，APOE）ε4 基因純合的無(wú)認(rèn)知障礙的臨床前期 AD 患者，旨在評(píng)估 CAD106 疫苗對(duì)認(rèn)知和潛在 AD 臨床發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的影響。該試驗(yàn)已于 2020年 7 月終止，目前還未發(fā)布任何結(jié)果。
③ ABvac40 疫苗
ABvac40 疫苗（Araclon Biotech 公司研制）由與鎖孔帽貝血藍(lán)蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）偶聯(lián)的 Aβ40 的 B 細(xì)胞表位Aβ33～40 肽段構(gòu)成，是最早靶向 Aβ40 肽段 C端的疫苗之一。與靶向 Aβ N 端的抗體不同，ABvac40 疫苗產(chǎn)生的抗體不會(huì)識(shí)別插入細(xì)胞膜的Aβ 前體 APP，避免了潛在的神經(jīng)元毒性，并且可以識(shí)別 N 端截短或修飾的 Aβ 肽段（如高毒性的pyroglutamate-3 Aβ），提供額外的保護(hù)效應(yīng)。入組輕至中度 AD 患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，ABvac40 疫苗是安全的，并且可以產(chǎn)生較好的免疫反應(yīng) ；主要的不良反應(yīng)是頭痛、尿路感染和注射部位反應(yīng)。為進(jìn)一步評(píng)估Bvac40 疫苗的臨床效果，入組輕度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已于 2018 年 2 月啟動(dòng)，2022 年 3月公布的II期臨床實(shí)驗(yàn)第一部分結(jié)果，結(jié)果顯示在失憶性輕度認(rèn)知障礙和非常輕度阿爾茨海默病患者中，ABvac40和安慰劑之間沒(méi)有顯著的安全性區(qū)別；在免疫原性方面，接種6劑ABvac40導(dǎo)致抗Aβ40特異性抗體水平的顯著升高，高于在I期臨床試驗(yàn)（接種3劑）中觀察到的水平。目前，研究人員正在評(píng)估探索性疾病生物標(biāo)志物的變化，以及ABvac40對(duì)認(rèn)知和生活質(zhì)量的影響。這一試驗(yàn)的第二部分已按計(jì)劃進(jìn)行，預(yù)計(jì)2022年12月結(jié)束。
④ ACI-24 疫苗
ACI-24 疫苗（AC Immune 公司研制）由多個(gè)Aβ1～15 肽段構(gòu)成，2 端均連接棕櫚酰賴氨酸，旨在模擬 Aβ 聚集后的構(gòu)象。ACI-24 疫苗可以在不激活 Aβ 特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答的情況下引起抗體反應(yīng)，從而避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等不良反應(yīng)。臨床前研究的結(jié)果顯示，ACI-24 疫苗可以通過(guò)輔助型 T 細(xì) 胞2的應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)高滴度的抗Aβ IgG2b抗體。在入組輕至中度 AD 患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，所有試驗(yàn)劑量均是安全的，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且觀察到高劑量組患者大腦中的淀粉樣蛋白減少且認(rèn)知功能良好。為進(jìn)一步評(píng)估 ACI-24 疫苗誘導(dǎo)抗 Aβ抗體反應(yīng)的能力、安全性和耐受性，入組輕度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已于 2018 年 6 月啟動(dòng)。
⑤ UB-311 疫苗
UB-311 疫苗由 2 個(gè)合成的 N 端 Aβ1～14 肽 段（B 細(xì)胞表位）作為免疫原。將 2 個(gè)肽段連接到 2 個(gè)不同外源的輔助性 T 細(xì)胞表位構(gòu)成嵌合肽，其目的是增強(qiáng)免疫原性，同時(shí)降低佐劑的用量。UB-311 疫苗配制于含有 CpG 寡脫氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）的輔助型 T 細(xì)胞 2 導(dǎo)向系統(tǒng)，有利于促進(jìn) B 細(xì)胞免疫反應(yīng)和調(diào)控輔助型T細(xì)胞2反應(yīng)，避免輔助性T細(xì)胞1引起的炎癥反應(yīng)。臨床前的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，UB-311 疫苗未引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，未發(fā)生 CD3+、CD4+ 或 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，UB-311 疫苗的安全性和耐受性良好，在所有的 AD 患者中均誘導(dǎo)出高水平的針對(duì) Aβ1 ～ 10 表位的特異性抗體，其中輕度 AD 患者表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改善。由 United Neuroscience 公司開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)于 2018 年 8 月啟動(dòng)，旨在評(píng)估 UB-311 疫苗的免疫原性和患者認(rèn)知能力的變化，但由于治療方案不恰當(dāng)，試驗(yàn)于 2019 年 10 月提前結(jié)束。
⑥ 其他的第 2 代抗 Aβ 疫苗
除了前述 4 種已獲得Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的抗Aβ疫苗以外，Lu AF20513 是由破傷風(fēng)毒素肽段隔開(kāi)的3個(gè)Aβ1～12 肽段制成的疫苗，旨在刺激破傷風(fēng)相關(guān)記憶 T 細(xì)胞產(chǎn)生對(duì) Aβ 的抗體反應(yīng)。這項(xiàng)研究取得了較好的臨床前研究成果，其Ⅰ期臨床試驗(yàn)已于 2019 年 5 月結(jié)束，但尚未公布結(jié)果。其他的第 2 代抗 Aβ 疫苗也正在研發(fā)之中， 如ACC-001、AffitopeAD02 和 V950 疫苗，已證實(shí)其安全性和耐受性，但并未表現(xiàn)出明顯的臨床效應(yīng)，目前相關(guān)試驗(yàn)均已停止。其中，ACC-001 疫苗以 Aβ N 端 Aβ1～7 肽段作為免疫原，已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)入組輕至中度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明其安全性和耐受性良好；然而，治療組與對(duì)照組的認(rèn)知功能和腦脊液中生物學(xué)標(biāo)志物的水平卻無(wú)顯著差異，這可能與抗體效價(jià)不足、免疫原性差、治療時(shí)間短以及樣本不足等因素有關(guān)。
圖1 主動(dòng)免疫疫苗研究進(jìn)展匯總
(2) 被動(dòng)免疫
在被動(dòng)免疫治療中，抗體在體外產(chǎn)生，并直接注射到患者體內(nèi)?？?/span>Aβ的特異性單克隆抗體在PDAPP小鼠模型中首次證明了針對(duì)AD的被動(dòng)免疫治療效果。在6個(gè)月的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)小鼠的Aβ水平降低，而Fc受體介導(dǎo)的Aβ吞噬作用增加。隨后，人們開(kāi)發(fā)了多種抗Aβ抗體，包括bapineuzumab、gantenerumab、crenezumab，solanezumab和aducanumab，以及BAN 20401。
圖2 被動(dòng)免疫疫苗研究進(jìn)展匯總
① Bapineuzumab是第一種針對(duì)Aβ斑塊并誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)吞噬作用的人源化抗體。在第一階段和第二階段試驗(yàn)中，結(jié)果表明，對(duì)不攜帶APOEε4基因的患者來(lái)說(shuō)，認(rèn)知方面有益處，并且確立了總體安全性和耐受性。這促使bapineuzumab進(jìn)入III期試驗(yàn)。然而，發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知和淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的體征沒(méi)有明顯的治療效果，導(dǎo)致研究終止。
② Gantenerumab是一種人源抗體，與Aβ的N端具有亞毫摩爾水平的親和力。該抗體已被證明通過(guò)與斑塊結(jié)合后誘導(dǎo)吞噬作用的機(jī)制降低Aβ水平。在第1階段試驗(yàn)期間，表明抗體是安全和可耐受的。隨后在第二階段和第三階段進(jìn)行了進(jìn)一步研究，但認(rèn)為總體無(wú)臨床益處。
③ Crenezumab是一種人源化抗aβ抗體，可抑制aβ在單體、低聚物和纖維形式中的聚集，同時(shí)也有助于解聚過(guò)程。在第1階段試驗(yàn)中，抗體表現(xiàn)出足夠的安全性，沒(méi)有副作用。在第二階段臨床試驗(yàn)采用更高濃度的抗體，觀察到腦脊液中β-淀粉樣蛋白的增加。然而，認(rèn)知沒(méi)有變化。對(duì)患者腦脊液（CSF）樣本進(jìn)行的低聚物Aβ超敏免疫分析發(fā)現(xiàn)，85%以上的患者CSF中低聚物Aβ水平降低，這表明治療達(dá)到了大腦的預(yù)期目標(biāo)。
④ Solanezumab是另一種針對(duì)可溶性Aβ的人源化單克隆抗體。在早期臨床試驗(yàn)中，中度AD患者的認(rèn)知沒(méi)有改善。然而，輕度AD患者的惡化率有所降低。然而，2013年開(kāi)始的第三階段試驗(yàn)在治療期間未能提供任何具有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。
⑤ Aducanumab是一種與聚集的Aβ結(jié)合的人源單克隆抗體。由于未達(dá)到主要目標(biāo)，2019年3月，aducanumab的第三階段研究暫停。然而，2019年10月，FDA再次開(kāi)始審批aducanumab。2021年6月，FDA批準(zhǔn)了aducanumab，但由于對(duì)治療有效性的評(píng)估結(jié)果相互矛盾，圍繞這一決定存在爭(zhēng)議。標(biāo)準(zhǔn)的正常途徑?jīng)]有得到批準(zhǔn)，但FDA選擇了加速批準(zhǔn)。人們對(duì)這一決定做出廣泛的批評(píng)，涉及aducanumab是否有任何認(rèn)知益處，或者它是否只會(huì)帶來(lái)虛假的希望，因?yàn)樗鼘?shí)際上不會(huì)阻止疾病的進(jìn)展。目前，正在等待2030年結(jié)束的上市后試驗(yàn)，以證明該藥物具有認(rèn)知益處。
⑥ BAN2401靶向大的可溶性Aβ原纖維。在第1階段試驗(yàn)期間，對(duì)安全性和耐受性進(jìn)行了測(cè)試，輕度至中度AD患者沒(méi)有ARIA報(bào)告。隨后，在第二階段試驗(yàn)中測(cè)試12個(gè)月的認(rèn)知改善和安全性。然而結(jié)果顯示，在12個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)沒(méi)有認(rèn)知益處。目前，一項(xiàng)為期4年的大型BAN2401研究正在進(jìn)行中，以確定β淀粉樣蛋白和認(rèn)知功能的變化，該試驗(yàn)將持續(xù)到2027年10月。
4、 Tau蛋白靶點(diǎn)免疫療法進(jìn)展
（1） 主動(dòng)免疫
人類首個(gè)靶向Tau的疫苗是AAD vac1，該疫苗針對(duì)Tau蛋白的三個(gè)位點(diǎn)pThr23，pThr217，pThr181。該疫苗是以鑰孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)為載體，旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向 Tau-Tau相互作用的抗體DC8E8?2013年Novak等人在奧地利開(kāi)展了AADvac1 的 I 期臨床試驗(yàn)?主要治療輕度至中度AD的50至85歲患者?實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在 30 名參與者中，29 人產(chǎn)生了IgG 免疫反應(yīng)，AADvac1 具有良好的安全性和免疫原性?隨后，開(kāi)展了 AADvac1 的 II 期臨床試驗(yàn),其結(jié)果尚未公布?ACI-35是一種以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的疫苗，該疫苗含有一種合成的磷酸化肽，用于模擬PS396/PS404 處 Tau 蛋白的磷酸化表位?2013 年 Clara Theunis 等人利用該疫苗分別對(duì)野生型以及 Tau-p301L AD 模型小鼠進(jìn)行免疫，結(jié)果顯示，疫苗能夠在野生型小鼠以及 Tau-p301L AD 模型小鼠中誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗體反應(yīng)，且沒(méi)有引起炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的安全性?靶向 Tau 的主動(dòng)免疫療法雖然興起的比較晚，但在 AD 的治療方面顯示出了極大的優(yōu)勢(shì)?
（2） 被動(dòng)免疫
靶向 p-Tau 的被動(dòng)免疫是通過(guò)抗體識(shí)別病理 p-Tau，從而降低病理 p-Tau 的聚集、阻斷其傳播或者對(duì)其進(jìn)行清除。被動(dòng)免疫與主動(dòng)免疫相比，具有更好的特異性，并降低了免疫的不良反應(yīng)?
BIIB092 是人源化的 IgG4 單克隆抗 Tau 抗體，該抗體能夠識(shí)別 Tau 的 N 端序列，從而降低腦脊髓液中游離 Tau 的水平?該抗體目前正在進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)?ABBV-8E12 是一種針對(duì)病理 Tau 聚集體的單克隆抗體，該抗體可以識(shí)別 Tau 的 N 端序列，初步研究表明，在 p301sTau 轉(zhuǎn)基因小鼠中，ABBV-8E12 單克隆抗體能夠顯著降低小鼠腦神經(jīng)原纖維病理和不溶性 Tau 含量。第一階段臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì) 30 例進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)患者進(jìn)行了單一劑量 ABBV-8E12 的測(cè)試，ABBV-8E12表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性?在II期臨床試驗(yàn)中利用輕度AD患者，評(píng)估了多劑量 ABBV-8E12 的安全性和長(zhǎng)期耐受性，并評(píng)估其延緩認(rèn)知能力下降的能力，這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將于 2021 年完成。RO7105705 是一種靶向人 Tau 所有六種亞型N端的單克隆抗體，對(duì)Tau單體以及寡聚體均有較好的靶向性，臨床前實(shí)驗(yàn)顯示 RO7105705 減少了 p301L Tau 轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的 Tau 病理和血漿 Tau 水 平，并在 2016 年進(jìn)行的 I 期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的安全性?隨后，RO7105705抗體進(jìn)入了II期臨床實(shí)驗(yàn)，這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)到2021年完成?綜上所述，目前以Tau為靶點(diǎn)的免疫療法已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，而越來(lái)越多的研究表明 Tau 與阿爾滋海默癥的相關(guān)性優(yōu)于Aβ，因此Tau免疫療法充滿希望，前景廣闊?
5、 其他種類免疫療法
（1） DNA疫苗
DNA疫苗可以簡(jiǎn)單理解為，需要載體介導(dǎo)人為編碼的 DNA片段。根據(jù)載體的不同，DNA 疫苗可分為病毒載體相關(guān)和非病毒載體 DNA 疫苗。DNA 疫苗可通過(guò)皮膚注射，肌肉注射，或鼻內(nèi)接種等多種途徑進(jìn)入體內(nèi)。在載體的引導(dǎo)下，目的 DNA片段進(jìn)入到受體細(xì)胞（如肌細(xì)胞，黏膜細(xì)胞）中。進(jìn)入宿主細(xì)胞的 DNA 將會(huì)表達(dá)目的基因上的特異性蛋白，相繼被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別、引起特異性免疫。因此，可以通過(guò)人為設(shè)定疫苗的 DNA 片段，去除可能引起副反應(yīng)的片段，加入增強(qiáng)子，增加目的片段的循環(huán)次數(shù)，或添加分子佐劑改變免疫反應(yīng)類型等手段，有效地調(diào)控免疫強(qiáng)度和免疫反應(yīng)的方向。DNA 疫苗彌補(bǔ)了傳統(tǒng)免疫治療 AD 的不足，被眾多學(xué)者所青睞。
2008 年，Movsesyan 等設(shè)計(jì)了一種新型 DNA 疫苗，該疫苗由 CMV 增強(qiáng)子調(diào)控，含有 3 個(gè)重復(fù)序列的 Aβ1-11片段（增加抗原性）、一個(gè)非自主性 T 細(xì)胞表位 PADRE（調(diào)控產(chǎn)生非 Aβ特異性 T 細(xì)胞免疫）以及一個(gè)分子佐劑 MDC（可以增加巨噬細(xì)胞的趨化作用）。該實(shí)驗(yàn)的 DNA 治療效果令人鼓舞，因?yàn)樗梢杂行p少蛋白斑水平，改善行為學(xué)指標(biāo)，又避免了 Th1 反應(yīng)所致的炎性反應(yīng)和腦出血，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。Novartis 公司開(kāi)發(fā)了第一個(gè)第二代 Aβ 疫苗 CAD106。它是由多個(gè) Aβ1-6 重復(fù)序列組成，并與噬菌體 Qβ 來(lái)源的病毒樣顆粒（VLP）相偶聯(lián)。2005 年，CAD106 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在瑞典進(jìn)行，試驗(yàn)結(jié)果證明抗體安全有效，Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，有研究發(fā)現(xiàn)髓鞘源性的神經(jīng)抑制因子（NOIs）如：TNR，MAG，Nogo，OMGP 等能抑制 CNS 軸突再生，并可以通過(guò)主動(dòng)免疫引起脫髓鞘[30]。因此針對(duì)髓鞘源性的 NOIs 的免疫可成為治療神經(jīng)退行性疾病的新靶點(diǎn)。近年來(lái)，肖志成教授科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了針對(duì) NOIs 的重組 DNA 疫苗，在多種神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病研究方面取得重要進(jìn)展。2013 年，針對(duì)NOIs 的重組 DNA 疫苗應(yīng)用于 AD 模型的治療，發(fā)現(xiàn)疫苗不僅能阻止神經(jīng)元的丟失，還能減少 Aβ 的沉積，改善行為學(xué)指標(biāo)，減少膠質(zhì)細(xì)胞的活化，為 DNA 疫苗治療開(kāi)拓了新的思路。
（2） 靜注人血丙種球蛋白（IVIG）免疫療法
IVIG 是由人血漿蛋白分離提取免疫球蛋白組分，經(jīng)加工除去抗體及補(bǔ)體活性而成，含有人體多種抗體成分。研究表明，人丙種球蛋白本身含有抗 Aβ 的抗體，但特異性抗體水平較低且亞型較多。Relkin 等對(duì) IVIG 的治療作用進(jìn)行了初步研究。他們對(duì) 8 例 AD 患者進(jìn)行 18 個(gè)月的 IVIG 注射治療。研究發(fā)現(xiàn)：患者可以良好地耐受 IVIG，并未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)。每次注射后，患者血漿中抗 Aβ 的抗體水平升高。同時(shí)，IVIG 可以改善AD 患者的認(rèn)知和智能狀況，降低腦脊液中的 Aβ 水平，而且能增加血漿中 Aβ 水平。目前Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
四、總結(jié)
DNA 疫苗具有其多種優(yōu)勢(shì)，但目前還不能完全排除疫苗 DNA 隨機(jī)整合到宿主染色體的可能性和抗原提呈引起的炎性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；目前大多數(shù)主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫疫苗的臨床試驗(yàn)均以失敗告終，問(wèn)題主要集中在安全性和體內(nèi)抗體維持時(shí)間等方面。主動(dòng)免疫在體內(nèi)抗體維持時(shí)間方面，和被動(dòng)免疫單克隆抗體制備的高成本方面，比被動(dòng)免疫更具優(yōu)勢(shì)，但疫苗設(shè)計(jì)時(shí)在安全性方面需要避免產(chǎn)生自身抗體和Th1 型副反應(yīng)。
參考文獻(xiàn)
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[2] Penke, B., M. Sz?cs, and F. Bogár, Oligomerization and Conformational Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer's Pathogenesis. Molecules, 2020. 25(7).
[3] 張夢(mèng)澤,王侃,管陽(yáng)太.β淀粉樣蛋白免疫治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2021,17(04):140-149.
[4] 張宇,付璐.阿爾茨海默病以Aβ和Tau為靶點(diǎn)的免疫療法研究進(jìn)展[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志,2022,38(05):626-631.
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