引言

2023年第112屆美國(guó)和加拿大病理學(xué)會(huì)（USCAP）年會(huì)于2023年3月11日至16日在美國(guó)新奧爾良舉行。本次會(huì)議收錄乳腺病理相關(guān)摘要168篇（94-261），其中HER2相關(guān)摘要共37篇，內(nèi)容涉及HER2 IHC檢測(cè)結(jié)果的影響因素（包括檢測(cè)前標(biāo)本的類(lèi)型、切片的保存、抗體的選擇等）、HER2表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化、HER2-low判讀的一致性、HER2-low臨床病理學(xué)特征、AI及HER2檢測(cè)新技術(shù)等。下面將對(duì)上述HER2相關(guān)摘要內(nèi)容做簡(jiǎn)要介紹與總結(jié)。

研究者將112例病例制作為直徑為2mm的組織微陣列切片，模擬活檢組織，并與124例手術(shù)標(biāo)本一起進(jìn)行連續(xù)切片，隔周進(jìn)行HER2免疫組化檢測(cè)，進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果顯示：隨著切片放置時(shí)間的延長(zhǎng)，HER2表達(dá)水平逐漸降低，且HER2在組織微陣列切片中表達(dá)水平的下降速度大于手術(shù)標(biāo)本。HER2 2 變化率最高，其次是1 ，而HER2 3 最穩(wěn)定。當(dāng)將所有病例分為HER2 low和HER2陽(yáng)性時(shí)，HER2 low的下降幅度高于HER2陽(yáng)性病例。

在臨床實(shí)踐中，盡管有相對(duì)明確的HER2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和指南可以參考，但在實(shí)際病例中HER2表達(dá)的判讀結(jié)果卻有不同程度的差異，不同抗體、不同觀察者及不同標(biāo)本類(lèi)型中HER2判讀結(jié)果的一致性均有待進(jìn)一步提高，尤其是在區(qū)分HER2 0與1＋時(shí)。對(duì)此,研究者們提供了如下輔助提高HER2判讀準(zhǔn)確性與一致性的方法：首先，最好由乳腺病理亞專(zhuān)業(yè)病理醫(yī)生使用200×和400×方法進(jìn)行HER2判讀，對(duì)于非乳腺病理專(zhuān)家或住院醫(yī)生，接受額外的培訓(xùn)與學(xué)習(xí)有助于其提高HER2判讀準(zhǔn)確性與一致性。目前有多種HER2 IHC檢測(cè)平臺(tái)/方法用于檢測(cè)乳腺癌HER2蛋白表達(dá)，不同檢測(cè)平臺(tái)應(yīng)用的不同伴隨診斷抗體間特異性和敏感性也具有差異，因此推薦優(yōu)先使用FDA批準(zhǔn)建議的檢測(cè)平臺(tái)/方法。此外，穿刺活檢和手術(shù)切除標(biāo)本之間HER2表達(dá)的一致性較差，這主要取決于腫瘤內(nèi)HER2蛋白表達(dá)的異質(zhì)性，因此，在選擇進(jìn)行靶向治療的患者時(shí)，同時(shí)對(duì)穿刺活檢和手術(shù)切除標(biāo)本的檢測(cè)可以提高HER2 Low的識(shí)別率。

乳腺癌新輔助化療后HER2表達(dá)的高動(dòng)態(tài)變化，主要是由HER2低水平和低水平的病例轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)的。新輔助化療后殘留疾病患者中重新檢測(cè)HER2的表達(dá)可能有助于提高復(fù)發(fā)高危患者獲得潛在有效藥物的機(jī)會(huì)，特別是在HER2 low乳腺癌中HER2靶向藥物快速開(kāi)發(fā)的時(shí)代，新輔助治療后乳腺癌HER2的重新檢測(cè)可能為一定比例的患者帶來(lái)新的治療機(jī)會(huì)。乳腺癌患者中ER/PR/HER2的表達(dá)在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間可能不同。ER/PR表達(dá)的缺失是常見(jiàn)的，ER表達(dá)的減少與OS的降低有關(guān)。這一觀察值得進(jìn)一步調(diào)查。重新評(píng)估轉(zhuǎn)移部位的腫瘤標(biāo)志物可能會(huì)為預(yù)后和治療決策提供信息。

HER2 low是乳腺癌中一種與治療相關(guān)的新類(lèi)別，其定義是HER2 IHC 1 和IHC 2 /ISH-，在全部乳腺癌中約占50%-60%，可以從靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)藥物（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）的治療中獲益，因此準(zhǔn)確評(píng)估HER2狀態(tài)、了解HER2 low乳腺癌的臨床病理特征非常重要。HER2 low乳腺癌是一個(gè)異質(zhì)性群體，部分研究顯示HER2 low與HER2 0病例在年齡、組織學(xué)級(jí)別、組織學(xué)亞型、ER/PR狀態(tài)、Ki67增殖指數(shù)等方面均有重要區(qū)別，然而也有研究提示其在年齡、組織學(xué)亞型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等方面無(wú)明顯差異。與HER2 0相比，HER2 low病例大多數(shù)為ER陽(yáng)性，且組織學(xué)級(jí)別及Ki67增殖指數(shù)更低，而HER2 0病例大多為三陰性乳腺癌。在新輔助化療作用評(píng)估方面，HER2 low與HER2 0病例相比，新輔后MP分級(jí)和Sataloff淋巴結(jié)分級(jí)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而HER2 low與HER2陽(yáng)性病例相比，新輔后MP分級(jí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在分子特征方面，與HER2 0病例相比，HER2 low病例的HER2拷貝數(shù)與HER2/CEP17比值顯著增加，且大多數(shù)為FISH第5組，具有更低的Oncotype DX復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)（RS評(píng)分）。NGS檢測(cè)顯示，PIK3CA和ESR1是HER2 low（分別占33%和16%）和HER2-0病例（分別占38%和13%）的第一層變異，而HER2陽(yáng)性病例中，第一層變異為ERBB2（占74%,100%擴(kuò)增）和PIK3CA（16%），僅9%的HER2 low病例存在ERBB2變異。CCND1擴(kuò)增更常見(jiàn)于HER2 low病例（27%），而HER2陽(yáng)性為11%，HER2陰性為16%，但尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HER2 low與HER2 0病例具有相似的PIK3CA突變率和轉(zhuǎn)錄組譜，即使沒(méi)有HER2過(guò)表達(dá)/基因擴(kuò)增，PI3K-AKT信號(hào)通路也被激活，從治療角度看，PIK3CA突變可能解釋了傳統(tǒng)抗HER2治療失敗的原因，這表明有針對(duì)性的抗PI3K治療和新的抗體藥物偶聯(lián)物可能更有效。

隨著HER2 low的概念被熟知及其相關(guān)藥物如T-Dxd、ADC等藥物的研發(fā)，HER2表達(dá)狀態(tài)的精準(zhǔn)評(píng)估顯得越來(lái)越重要。病理學(xué)家對(duì)HER2表達(dá)狀態(tài)評(píng)估的差異性一直有待改善，尤其是在區(qū)分HER2 0和1 的難題上。而人工智能（AI）和新技術(shù)的發(fā)展讓我們看到了提升HER2 low評(píng)估的可重復(fù)性和一致性的可能。盡管全自動(dòng)AI目前尚未實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍，但通過(guò)前期人工協(xié)助AI學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)半自動(dòng)和整合實(shí)驗(yàn)室圖像管理系統(tǒng)等，減輕染色偽影等的影響，能更大程度提升評(píng)估一致性，使得AI和病理學(xué)家配合能實(shí)現(xiàn)最高水平的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。同時(shí)，一些探索HER2定量評(píng)估的新技術(shù)也逐漸嶄露頭角。

自動(dòng)數(shù)據(jù)化圖像分析顯示89% HER2 0和HER2 low的病例與病理學(xué)家評(píng)分一致。與全自動(dòng)AI相比，由病理學(xué)家引導(dǎo)選擇區(qū)域的半自動(dòng)流程能消除染色偽影帶來(lái)的影響，更大地提升判讀準(zhǔn)確性，但該項(xiàng)研究納入的病例少（僅58例）。有研究者設(shè)計(jì)了基于AI的全自動(dòng)HER2評(píng)分方案，在前期經(jīng)過(guò)70多萬(wàn)張圖片的培訓(xùn)后，在確定浸潤(rùn)性癌區(qū)域和明確單個(gè)細(xì)胞類(lèi)型及其染色模式方面表現(xiàn)出非常高的性能。也有研究探索不同AI工具間判讀的一致性，目前該研究正在進(jìn)行。一些新技術(shù)在探索HER2定量評(píng)估的可能性：如Streptavidin-coated Phosphor Integrated Dot Fluorescent Nanoparticles(PID)通過(guò)計(jì)算每細(xì)胞或每單位體積得分，顯示在比較HER2 0和HER2 low、HER2 low和HER2陽(yáng)性中均具有顯著差異；定量圖像分析（QIA）能將病理學(xué)家判讀的一致性由84%提升至92%，其中部分不一致性是由于QIA在分析時(shí)包含了DCIS。由此可見(jiàn)，AI和新技術(shù)可作為預(yù)后檢測(cè)和輔助診斷的工具，但需要前期專(zhuān)業(yè)的、大量的培訓(xùn)，同時(shí)也需要檢測(cè)工具之間的協(xié)調(diào)、整合。

作者簡(jiǎn)介

李國(guó)生

醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師/教授

寧波市臨床病理診斷中心

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)病理專(zhuān)家委員會(huì)委員

中國(guó)婦幼保健學(xué)會(huì)病理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)超微與分子病理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)病理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)骨和軟組織腫瘤病理學(xué)組委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)病理科醫(yī)師分會(huì)分子病理專(zhuān)委會(huì)委員

美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院/醫(yī)院病理系/科進(jìn)行博士后研修1年，專(zhuān)注呼吸、乳腺、神經(jīng)及骨軟組織等系統(tǒng)病理診斷，注重分子病理進(jìn)展與病理診斷的結(jié)合。 

任華艷

副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科-乳腺病理亞專(zhuān)業(yè)組成員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)科研工作委員會(huì)委員

河南省醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員

主持國(guó)家自然科學(xué)基金-青年基金項(xiàng)目1項(xiàng)

發(fā)表SCI論文10余篇（Breast Cancer Research and Treatment，Virchows Arch等）

劉堯

河北醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)與病理生理學(xué)碩士研究生，主治醫(yī)師

河北省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)委員。從事病理診斷工作近十年，對(duì)各系統(tǒng)腫瘤有較深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)少見(jiàn)病及疑難問(wèn)題有獨(dú)立處理的能力，特別是消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)腫瘤有獨(dú)到見(jiàn)解。

多次參加包括中國(guó)病理年會(huì)、中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)、世界食管疾病大會(huì)以及河北省腫瘤病理界相關(guān)的學(xué)術(shù)會(huì)議，投稿被接收并獲得大會(huì)發(fā)言及壁報(bào)展示。曾參加國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委三年“對(duì)口醫(yī)院”援尼泊爾國(guó)國(guó)際合作項(xiàng)目

黃會(huì)粉

碩士研究生，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科主治醫(yī)師 

黎嬌瑩

廣東省中醫(yī)院病理醫(yī)師

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