鱗癌占非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的比例逐年下降，但仍占新發(fā)病例的30%左右。鱗癌具有其獨(dú)特的流行病學(xué)，臨床病理學(xué)和分子學(xué)特征（如和吸煙密切相關(guān)，EGFR和KRAS突變率低，ALK的重排率低）。同時，鱗癌患者的治療方案可選擇性非常少，通常一線給予含鉑雙藥，二線給予多西他賽或者厄洛替尼,之后無特別推薦的治療方案。
那么，目前鱗癌治療的現(xiàn)狀怎樣呢？ECOG1594研究顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑依舊能提供最佳的PFS（4.3月）和OS（9.4月）；培美曲塞顯示對鱗癌療效不佳因此不建議使用；而處于安全性考慮貝伐單抗禁止使用于鱗癌；納米紫杉醇聯(lián)合卡鉑的一線治療療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，客觀反映率（ORR）41%，3/4度的神經(jīng)病變和骨關(guān)節(jié)痛發(fā)生率更低；日本的LETS研究顯示S-1/卡鉑的OS優(yōu)于紫杉醇/卡鉑。盡管近幾年來針對肺腺癌的驅(qū)動基因的探索及相應(yīng)靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展很大，但對于肺鱗癌的驅(qū)動基因，我們知道得少之又少，目前研究都在進(jìn)行中。
目前已有數(shù)種針對晚期NSCLC的抗血管生成藥物，它們包括單克隆抗體抗VEGF或VEGF受體和多靶點(diǎn)抗血管生成藥物。2014年的Lancet Oncology發(fā)表了REVEL的III期研究結(jié)果，共納入了1253位順鉑類一線化療方案失敗的NSCLC患者（包括鱗癌和非鱗癌）。患者被隨機(jī)分配到多西他賽組或多西他賽聯(lián)合ramucirumab組。與單獨(dú)化療相比，ramucirumab +化療聯(lián)合用藥組明顯提高了患者的PFS和OS,達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)；OS以及PFS在組織學(xué)類型的亞組分析中保持一致的獲益，包括鱗癌與非鱗癌人群。聯(lián)合化療組中鱗癌患者的PFS和OS都有延長。在DOC基礎(chǔ)上聯(lián)合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的發(fā)生；REVEL是在含鉑基礎(chǔ)化療后進(jìn)展的IV期NSCLC患者中，首次顯示新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療具有總生存獲益的臨床研究，同時使得ramucirumab成為第一個能運(yùn)用在鱗癌NSCLC患者中的抗血管生成藥物。
為了能找到肺鱗癌更好的治療策略，研究者們一直沒有放棄對肺鱗癌驅(qū)動基因的探索和驗(yàn)證。鱗癌患者具有其獨(dú)特的基因?qū)W改變，如氧化應(yīng)激反應(yīng)（KEAP1、NFE2L2、CUL3），鱗癌分化（SOX2、NOTCH1、TP63），細(xì)胞周期控制（CDKN2A，RB1）?；虻耐蛔兛梢詼缁钤S多抑癌基因，69%的PI3K/RTK/RAS的信號通路發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖、存活和翻譯。表1列出了鱗癌二線治療使用EGFR單克隆抗體和EGFR-TKI的臨床研究（ELCC，2015），但唯一獲得顯著性差異的研究是SQUIRE研究。
SQUIRE研究比較了necitumumab（第二代針對EGFR的單克隆抗體，800 mgD1, D8）、健擇聯(lián)合順鉑對照健擇聯(lián)合順鉑治療鱗癌的患者，是目前病例數(shù)最多的專門針對IV期肺鱗癌的臨床研究。結(jié)果表明：necitumumab聯(lián)合GP對比GP一線治療，明顯延長了PFS和OS。既往FLEX研究中發(fā)現(xiàn)EGFR免疫組化H-score> 200預(yù)示西妥昔單抗與NP的聯(lián)合有更好療效，但遺憾的是本研究中H-score 200作為屆值并不能預(yù)測necitumumab的療效。亞組分析提示除>70歲患者不能從聯(lián)合治療中受益外，其他人群（性別、人種、吸煙狀況、PS評分）均能從中受益。
12%的鱗癌患者具有FGFR的擴(kuò)增，臨床前研究顯示其抑制劑cediranib，nintedanib，pazopanib和ponatinib均有療效。Nintedanib的作用靶點(diǎn)是FGFR、VEGFR、PDGFR，III期LUME-lung 1研究評估了多西他賽聯(lián)合nintedanib(n=206)對比多西他賽聯(lián)合安慰劑(n=199)作為NSCLC的二線治療方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示不論組織學(xué)類型如何，聯(lián)合應(yīng)用延長了PFS，減少了23%的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，明顯延長了腺癌患者的整體生存期OS。入組人群中42.1%為鱗癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS較腺癌患者差。因此，多西他賽聯(lián)合nintedanib二線治療鱗癌患者受益不多。
Nivolumab與PD-1受體相結(jié)合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介導(dǎo)的對免疫應(yīng)答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。2014年12月份，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了nivolumab用于治療對其它藥物沒有應(yīng)答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
CheckMate 063是一個多中心的單臂II期臨床研究，共入組了117例IIIB/IV的鱗狀NSCLC，這些試用者既往接受過至少2種系統(tǒng)治療（65%接受過3種或以上治療）但病情出現(xiàn)惡化，給予每2周靜脈內(nèi)注射3 mg/kg的nivolumab治療，主要研究終點(diǎn)為OS。結(jié)果顯示26%的患者療效SD，毒副反應(yīng)可以耐受，中位OS 8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA209-017研究結(jié)果顯示，nivolumab治療二線肺鱗癌患者，較標(biāo)準(zhǔn)多西他賽單藥化療的中位OS提高了3.2個月。2015年3月4日FDA批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性NSCLC，成為第一個在肺癌顯示生存療效的PD-1抑制劑。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治療的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，目前的檢測方法幾種于免疫組化（IHC）為基礎(chǔ)的蛋白表達(dá)水平檢測，表達(dá)的異質(zhì)性、何種檢測平臺、切點(diǎn)值的選擇需要進(jìn)一步確認(rèn)。同時，合適的劑量、治療的順序、聯(lián)合治療的策略（聯(lián)合化療？其他的監(jiān)測點(diǎn)抑制劑？TKI？）、確切的療效預(yù)測標(biāo)志物都需要明確。目前有許多鱗癌的免疫治療臨床研究正在進(jìn)行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)、pembrolizumab(抗PD-1)、MED14736（抗PDL1）、MPDL3280a（抗PDL1）。
美國提出晚期肺鱗狀細(xì)胞癌主要協(xié)議（LUNGMAP），每年將對近千名晚期肺鱗癌患者的組織進(jìn)行測序獲得鱗癌的多種基因改變，這一協(xié)議將使許多針對肺鱗癌的新靶向藥物的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究在這個臨床研究的框架內(nèi)同時進(jìn)行。Lung-MAP, S1400根據(jù)基因檢測結(jié)果給予二線治療：PIK3CA突變者，給予化療聯(lián)合PIK3抑制劑；CCND1突變者給予CD4/6抑制劑；FGFR擴(kuò)增者，予FGFR抑制劑；c-MET擴(kuò)增者，予厄洛替尼聯(lián)合HGF抑制劑；PDL1（+），予MED14736（抗PD-1）。這一研究獲得與他們腫瘤基因改變相對應(yīng)的靶向治療，且使其他臨床研究更有效快速地展開，這是全世界醫(yī)務(wù)工作者與肺癌患者的共同期望。同時，也可能發(fā)現(xiàn)更多未知的鱗癌潛驅(qū)動基因，為腫瘤藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)，我們期待這些研究給我們帶來令人鼓舞的結(jié)果。
來源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
