胰腺癌自然發(fā)生需要一個(gè)漫長(zhǎng)的時(shí)間：胰腺上皮從發(fā)生上皮內(nèi)瘤樣改變到腫瘤獲得侵潤(rùn)特征，通常需要12年時(shí)間；發(fā)生侵潤(rùn)之后到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移需要7年，從轉(zhuǎn)移到死亡平均歷時(shí)3年。
胰腺癌臨床時(shí)間跨度則短很多：在病人獲得診斷之時(shí)，僅有10-20%獲得外科手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。該部分病人術(shù)后平均生存16.9-20.2月，若接受術(shù)后輔助性治療生存時(shí)間可延長(zhǎng)至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存時(shí)間通常只有6-11月，若接受新輔助治療后成功完成手術(shù)切除，生存時(shí)間可達(dá)20.5月。轉(zhuǎn)移性胰腺癌平均生存5～9月。
以上數(shù)字給我們兩個(gè)重要提示：一是在腫瘤引起癥狀之前有一個(gè)漫長(zhǎng)的隱性腫瘤發(fā)展過(guò)程，通過(guò)健康查體及早發(fā)現(xiàn)腫瘤提供了一個(gè)時(shí)間窗；二是迄今胰腺癌的治療除了極少部分可以獲得手術(shù)機(jī)會(huì)以外，所有治療手段獲益均較小。
胰腺癌中有約10%的概率具有遺傳特征。對(duì)家族中有以下綜合征的人群開展重點(diǎn)篩查將有益于胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)明確的胰腺癌相關(guān)的遺傳綜合征有：
①P-J綜合征：對(duì)應(yīng)的基因?yàn)镾TK11，對(duì)于65-70歲該綜合征病人患胰腺癌的幾率為11-36%。
②家族性胰腺炎：對(duì)應(yīng)的基因?yàn)镻RSS1,SPINK1,CFTR,對(duì)于到了70-75歲年齡的患者，胰腺癌發(fā)病率為40-53%。
③黑色素瘤-胰腺癌綜合征：對(duì)應(yīng)的基因?yàn)镃DKN2a，到了75歲年齡患胰腺癌的幾率為17%。
④Lynch綜合征：對(duì)應(yīng)的基因?yàn)镸LH1，MSH2，到了70歲年齡患胰腺癌的幾率為4%。
⑤遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征：對(duì)應(yīng)的基因?yàn)锽RCA1，BRCA2，到了70歲女性患胰腺癌的幾率為1.5%。
胰腺癌按照體積構(gòu)成比估算，癌細(xì)胞只占10-20%，間質(zhì)結(jié)構(gòu)占了80-90%。間質(zhì)中主要有胰腺星形細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)。胰腺癌乏血管，缺氧，組織間壓大，瘤塊質(zhì)地堅(jiān)硬。
以上特點(diǎn)使得胰腺癌對(duì)常規(guī)化療、放療、免疫治療均有抵抗。
胰腺癌的基因譜已經(jīng)繪制完成，涵蓋12個(gè)主要信號(hào)通路、63個(gè)基因變異。發(fā)生概率最多的基因?yàn)镵ras突變，突變率高達(dá)90%；TP53突變占50%；SMAD4異常占50%～60%；CDKN2A異常占80%。
盡管已經(jīng)清楚胰腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因變異，對(duì)應(yīng)的靶向藥物研發(fā)明顯滯后，迄今尚無(wú)令人滿意的分子靶向藥物提供給胰腺癌患者。
美國(guó)NCCN2015版、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤協(xié)作委員會(huì)等專業(yè)組織均有胰腺癌的診療指南與臨床路徑介紹，這里不復(fù)贅述。需要特別說(shuō)明的有以下幾點(diǎn)：
①可切除性
由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科學(xué)意義上腫瘤完整切除的機(jī)會(huì)，判斷是否能夠完整切除十分重要。經(jīng)過(guò)治療決策前詳細(xì)的影像學(xué)檢查與分析，有以下情況之一者考慮為不可切除: 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腸系膜上動(dòng)脈包裹＞180°，或腫瘤緊貼腹腔動(dòng)脈干；腸系膜上靜脈或門靜脈受累；主動(dòng)脈或下腔靜脈侵潤(rùn)或包裹。
②黃疸問(wèn)題
腫瘤引起膽系梗阻可以引起肝功能顯著異常、膽管炎、發(fā)熱等并發(fā)癥，宜詳細(xì)甄別，適時(shí)采用抗感染及植入支架等措施，為后續(xù)治療提供條件。
③活檢問(wèn)題
對(duì)于不可切除的胰腺癌，采取化療或放療之前，主張活檢獲得病理診斷，以免誤診誤治。
局限期胰腺癌術(shù)后輔助性治療
胰腺癌輔助性化療通常采用吉西他濱或氟尿嘧啶，兩者生存時(shí)間沒(méi)有差別，前者副作用略占優(yōu)勢(shì)。有文獻(xiàn)提示口服氟尿嘧啶類藥物（替吉奧）較吉西他濱有更高的兩年生存率。術(shù)后同步放化療雖然也列入指南之中，價(jià)值不大。
2014年JNCI發(fā)表了一篇大樣本臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)hENT1高表達(dá)的胰腺癌接受吉西他濱治療更容易獲得生存時(shí)間的延長(zhǎng)，而該項(xiàng)標(biāo)志對(duì)氟尿嘧啶的療效沒(méi)有提示作用。因此，作者建議對(duì)hENT1高表達(dá)者應(yīng)采用吉西他濱治療，低表達(dá)者推薦氟尿嘧啶。
局部晚期不可切除胰腺癌的治療
該期胰腺癌通常采用化療或同步放化療模式進(jìn)行治療?；煼桨钢饕鶕?jù)體力狀況參考晚期胰腺癌的方案。一項(xiàng)1128例15個(gè)隨機(jī)研究的匯總分析表明，若以生存時(shí)間為觀察終點(diǎn)，同步放化療優(yōu)于單純放療，但與單純化療沒(méi)有顯著性差別。
晚期胰腺癌姑息性治療
該期以化療為主，吉西他濱雖然為最常用的藥物，近年發(fā)現(xiàn)該藥與口服氟尿嘧啶（替吉奧）療效類似。三藥聯(lián)合（氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑）雖然可以獲得11.1個(gè)月的生存時(shí)間，III～I(xiàn)V級(jí)骨髓抑制等毒副作用的發(fā)生率也很高；吉西他濱聯(lián)合納米紫杉醇白蛋白兩藥治療，平均生存時(shí)間為8.5個(gè)月，優(yōu)于單純吉西他濱的6.7個(gè)月。
綜上分析，胰腺癌治療進(jìn)展緩慢，長(zhǎng)期以來(lái)沒(méi)有突破新進(jìn)展。所以，美國(guó)NCCN胰腺癌指南對(duì)各期胰腺癌均優(yōu)先推薦病人接受有科學(xué)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。
幾乎所有人類腫瘤治療新技術(shù)或者新的靶向藥物均嘗試用于胰腺癌的治療，不幸的是，任何單一藥物或簡(jiǎn)單的治療組合均沒(méi)有獲得有臨床意義的結(jié)果。深入了解胰腺癌的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，剖析治療困難的原因所在，利用當(dāng)今的臨床治療手段，設(shè)計(jì)出一套具有內(nèi)在協(xié)同機(jī)制的整體治療新模式，將是可預(yù)測(cè)未來(lái)胰腺癌最值得探索的新方向。
①化療的附加作用
除了細(xì)胞毒作用以外，某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、吉西他濱在恰當(dāng)?shù)膭┝肯驴梢酝ㄟ^(guò)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用，藥物引起的細(xì)胞凋亡也可以促進(jìn)抗原的釋放。
②放療的附加作用
低劑量放療如僅接受2.0 Gy的照射，可以調(diào)變腫瘤微環(huán)境，使得免疫細(xì)胞更容易在腫瘤組織中聚集并發(fā)揮免疫抗腫瘤效應(yīng)；低劑量放療對(duì)部分化療藥物也有協(xié)同效應(yīng)。
③免疫治療的困惑與希望
免疫治療的范疇很寬泛，目前人們多集中于免疫卡控點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域，遺憾的是單一靶點(diǎn)的治療如采用PD-1或PD-L1抗體均沒(méi)有顯示對(duì)胰腺癌的療效。
在充分了解胰腺癌自身特點(diǎn)和治療難點(diǎn)的基礎(chǔ)上，南京鼓樓醫(yī)院腫瘤中心設(shè)計(jì)了一套以個(gè)體化疫苗及特異性免疫細(xì)胞治療為主線條的胰腺癌整合治療新模式，該模式將化療和放療的的治療作用及附加作用均合理地發(fā)揮出來(lái)，既有獨(dú)立的抗腫瘤效應(yīng)，又有巧妙的內(nèi)在協(xié)同作用，目前正在臨床觀察中，希望在目前胰腺癌非手術(shù)治療的指南推薦基礎(chǔ)上，有所超越，走出一條務(wù)實(shí)而有效的道路。
來(lái)源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
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