作者：林子琪
單位：唐都醫(yī)院檢驗(yàn)科
【摘 要】1960年以來(lái)，隨著蛋白質(zhì)純化分離技術(shù)的提高，藥理學(xué)的不斷發(fā)展，人類利用蛇毒中促凝和抗凝的成分提取制作出多種蛇毒提取類出凝血藥品，用于治療突發(fā)性耳聾、抗血小板聚集、冠脈綜合征、止血、預(yù)防出血等出凝血相關(guān)疾病，其功效卓越，并在臨床廣泛應(yīng)用。而蛇毒本身成分復(fù)雜，種類繁多，其出凝血藥品的藥理作用各不相同，臨床應(yīng)用上也各有千秋?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)臨床正在使用的幾種蛇毒提取類出凝血藥品作一綜述。【關(guān)鍵詞】: 蛇毒提取類出凝血藥品；凝血 ；歸納區(qū)別
1. 蛇毒的臨床癥狀
蛇毒中成分繁多，包括酶、多肽、蛋白、糖類、脂類等。按作用機(jī)理和臨床表現(xiàn)可以分為血液型蛇毒和神經(jīng)性蛇毒。血液性毒液主要產(chǎn)生于蝮蛇，蝰蛇；神經(jīng)性的毒液主要產(chǎn)生于眼鏡蛇。血液性毒液因破壞了出凝血系統(tǒng)，造成中毒者流血不止，劇痛，皮膚呈紫黑色；神經(jīng)性毒液易造成抽搐、呼吸肌麻痹、痙攣等一系列神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)。蛇類通過(guò)毒液捕獵，其毒液抗凝部分使它的毒液快速分布獵物全身，促凝部分使分布于全身的毒液進(jìn)一步破壞凝血系統(tǒng)。兩種毒液相輔相成。血液型毒素又分為心臟毒素、凝血毒素、出血毒素和溶血毒素。2.1 心臟毒素直接作用于心肌細(xì)胞，引起心肌細(xì)胞變性壞死，表現(xiàn)為中毒性心肌癥狀。2.2 凝血毒素會(huì)造成彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），此時(shí)由于大量的凝血物質(zhì)被消耗導(dǎo)致全身嚴(yán)重出血。2.3 出血毒素使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通透性增加，引起血漿外滲，傷口、內(nèi)臟常出血不止，皮下瘀斑，甚至器官出血而致死。2.4 溶血毒素中主要為磷脂酶A，它能水解紅細(xì)胞膜上磷脂來(lái)直接溶血，又能把血漿中的卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字g接溶血。3.1 東菱迪芙巴曲酶注射液
由南美洲的響尾蛇蛇毒提取制得，其本質(zhì)為絲氨酸蛋白酶，能選擇性地作用于血漿纖維蛋白原A鏈末端的精氨酸、甘氨酸之間的肽腱，有效溶解纖維蛋白（原），阻止血小板血栓的形成，具有降低血粘度、分解血纖維蛋白（原）、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。適用于急性缺血性腦血管疾病、突發(fā)性耳聾等癥的治療[1]。衍生自東南侏儒響尾蛇蛇毒液中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)環(huán)狀七肽。為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，通過(guò)選擇性、可逆性抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合來(lái)逆轉(zhuǎn)因血栓形成而導(dǎo)致的缺血狀態(tài)。適用于冠狀動(dòng)脈綜合征、冠狀動(dòng)脈介入治療[2]。巴西矛頭蝮蛇蛇毒中分離和純化血凝酶。由類凝血激酶（即分子量為39000～43000Da的巴曲酶）和微量的Ⅹ因子激活劑組成。類凝血激酶可以促進(jìn)出血部位的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，包括血小板因子Ⅲ；后者能促進(jìn)纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進(jìn)而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。從白眉蝮蛇蛇毒中分離所得。由3種相對(duì)分子量不同的組分構(gòu)成，為類凝血酶和類凝血激酶。類凝血酶在Ca2+存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原變成凝血酶，也可活化因子V，并影響因子X[3]。從尖吻蝮蛇毒中分離純化。為分子量在29000～32000Da的雙亞基結(jié)構(gòu)的血凝酶。這類血凝酶與矛頭蝮蛇血凝酶相比，雖然蛇毒來(lái)源和分子結(jié)構(gòu)不同，但與之具有基本等效的藥理作用[4]。從蝰蛇蛇毒中分離純化的血凝酶。同樣是由類凝血酶和類凝血激酶組成。根據(jù)圓斑蝰蛇蛇毒中分離得到的Ⅹ因子激活劑相對(duì)分子量60000±300Da，推測(cè)其中的類凝血激酶應(yīng)為Ⅹ因子激活劑。4、討論
在自然界中蛇毒作為蛇類動(dòng)物捕殺獵物的利器，少量毒液就能幫助蛇類殺死較自己體型大十幾倍甚至幾十倍的獵物，通過(guò)絞殺和毒液相互作用級(jí)聯(lián)放大。人們將蛇毒應(yīng)用于臨床醫(yī)藥，在出血止血方面發(fā)揮著重要作用，但隨著人們更深入的了解認(rèn)識(shí)——事無(wú)絕對(duì)，卻是一把雙刃劍。
越來(lái)越多的報(bào)道、文獻(xiàn)、藥品說(shuō)明書指出巴曲酶引起多系統(tǒng)臟器感官異常如惡心、頭暈、耳鳴、胸痛等；使用依替巴肽可能出現(xiàn)的出血性卒中、血小板減少的不良反應(yīng)；白眉蛇毒血凝酶導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥、過(guò)敏性休克等；矛頭蝮蛇血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶長(zhǎng)期用藥引起的靜脈血栓。因此蛇毒類血凝酶還需要根據(jù)患者自身情況酌情考慮。目前我國(guó)上市的部分蛇毒類凝血酶藥物（注射用矛頭蝮蛇血凝酶、白眉蝮蛇血凝酶、注射用尖吻蝮蛇血凝酶、蛇毒血凝酶注射液）是以瑞士素高藥廠的“立芷雪”為對(duì)照，結(jié)果無(wú)差異批準(zhǔn)上市。但早在2010年“立芷雪”因沒有在原產(chǎn)國(guó)上市，不能證明有效性，存在血栓風(fēng)險(xiǎn)而被國(guó)家藥監(jiān)局拒絕注冊(cè)。盡管這一類藥品存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，但近年來(lái)我國(guó)對(duì)其探索研究使用方法從未止步：聯(lián)合垂體后葉素治療出血、咯血[5]，聯(lián)合奧美拉唑治療消化道出血[6]，聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化合并消化道出血[7]等，眾多文獻(xiàn)報(bào)道均有顯著效果。綜上所述，蛇毒類血凝酶的不良使用多與長(zhǎng)時(shí)間靜脈注射有關(guān)，改變用法、用量、聯(lián)合用藥、減少藥物的使用周期等可以有效規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)。蛇毒類血凝酶藥品有利有弊，在臨床中使用還需考慮患者本身病情，酌情用量。 參考文獻(xiàn)
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