《腫瘤免疫治療的故事》共十余萬字，將分20余期在本人頭條號?《奇云空間》連載。
本期系連載之九，為《腫瘤免疫治療的故事》的第二回第四節(jié)——《“腫瘤免疫編輯”理論奠定腫瘤免疫治療基礎(chǔ)》。
只講故事，不談治療，這是本文知識性、趣味性所在。
本期關(guān)鍵詞：腫瘤，免疫治療，免疫編輯，免疫清除，免疫平衡，免疫逃逸。
通過前幾期的介紹我們已經(jīng)知道，日常環(huán)境中存在著許多肉眼無法看見的細菌和病毒，但我們并沒有因此經(jīng)常生病，而是可以正常的生活，這得歸功于我們身體的一大功臣——免疫系統(tǒng)。它會識別和攻擊外來侵襲（病原體），同時在最大程度上降低對自身的損傷，來保護我們的身體健康。那么免疫系統(tǒng)到底是如何抵抗外來入侵者的呢？
它是通過三道防線來層層抵抗的：
第一道防線是皮膚和黏膜。它們直接與外界環(huán)境接觸，能夠?qū)⒋蠖鄶?shù)的病原體直接拒之門外。如果說我們的身體是一個城邦，它們就是最外圍的那一圈城墻，抵御著“敵人”——病原體的入侵。
第二道防線是巨噬細胞。一旦巨噬細胞發(fā)現(xiàn)異物，它就會將異物包裹吞噬，能夠有效隔絕大部分常見的有害細菌、真菌和病毒。他們就像是城邦的“守衛(wèi)軍“，能簡單的區(qū)分“非己”和“自己”，驅(qū)逐、殺死不被認為是自己“同胞”的病原體，來對抗外來侵襲。
這兩道防線的戰(zhàn)士們打擊面廣、應答迅速，但殺傷力有限，它們只能簡單的區(qū)分“非己”和“自己”，都屬于非特異性免疫。
而第三道防線是特異性免疫，是我們的身體在長期與外界的病原體接觸過程中，淋巴細胞（B細胞和T細胞）對特定的病原體產(chǎn)生識別，并產(chǎn)生相應的抗體和記憶性細胞，最終將病原體清除。他們是身體這個城邦中的“特警”——他們記憶力超凡，能認出有過“犯罪記錄”的病原體，在二次感染的時候，能夠“快準狠”地殺死抗原。
在《腫瘤免疫治療的故事》前幾期，我們介紹了腫瘤“免疫監(jiān)視”假說，這一假說告訴我們：腫瘤就是免疫逃逸的結(jié)果。腫瘤細胞是一種不正常的細胞，表現(xiàn)為基因突變和致癌基因的過表達。這些突變或異常表達的蛋白是免疫細胞賴以識別癌細胞的基礎(chǔ)。理論上，免疫系統(tǒng)可以將腫瘤細胞識別為“敵人”，并相應激活特異性免疫，從而把腫瘤消滅于萌芽狀態(tài)，即所謂的“免疫監(jiān)視”（見《奇云空間》頭條號發(fā)表的《“免疫監(jiān)視”假說的爭論和發(fā)展》）。
但免疫監(jiān)視作用并不能完全地避免惡性腫瘤的發(fā)生，而且腫瘤一旦產(chǎn)生就會隨病情的發(fā)展，其惡性程度逐漸增加，并最終發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。
為什么我們的免疫系統(tǒng)會對腫瘤束手無策呢？
罪魁禍首是發(fā)生了腫瘤的免疫逃逸。
狡猾的腫瘤細胞，為了能在人體免疫系統(tǒng)的防御中生存、生長下來，采用了一些策略來“逃脫”。主要有下面這兩種策略：
1、“偽裝術(shù)”，腫瘤細胞阻止了T細胞接受腫瘤細胞表面的腫瘤抗原，從而使T細胞將腫瘤細胞誤認為正常細胞。通過將自己“偽裝”成正常細胞，從而逃脫了T細胞的“追殺”。
2、“迷魂術(shù)”，腫瘤細胞在被T細胞識別、“認出”后，阻止了T細胞正常分泌出能夠殺死腫瘤細胞的抗體，誘導T細胞逐漸步入死亡。
因而，為了能夠恢復人體自身對于腫瘤細胞的免疫力，科學家們進行了非常多的探索，成功找到了多個腫瘤免疫逃逸的途徑，其中目前研究經(jīng)驗最豐富的莫過于PD-1/PD-L1通路。PD-1是T細胞上的一種蛋白，是一種重要的免疫抑制分子，PD-1的表達會誘導T細胞死亡，從而阻止自身免疫的發(fā)生。但不與相應配體結(jié)合的情況下，PD-1是不會表達的。PD-L1是PD-1的一種配體，存在與多個組織中，目前發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細胞也會表達PD-L1，腫瘤細胞上的PD-L1能夠與T細胞上的PD-1精準結(jié)合，導致PD-1表達，從而誘導T細胞走向死亡，最終讓人的自身免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞毫無反應。
看到這里就應該能明白，并不是我們的免疫系統(tǒng)本身無法殺死腫瘤細胞，而是狡猾的腫瘤細胞在進化過程中學會如何逃避我們的免疫系統(tǒng)。
想要對抗狡猾的腫瘤，除了通過放療、化療等方式直接殺死腫瘤外，恢復我們免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷，也是一種重要手段。
目前已經(jīng)在美國批準上市的PD-1抑制劑，能夠恢復人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，它能特異性地和T細胞上的PD-1結(jié)合，給PD-1戴上一個”防毒面具”，來抑制PD-1的表達,抵抗腫瘤細胞的”迷魂藥”——PD-L1，從而使功能受抑制的T細胞恢復對腫瘤細胞的識別功能，達到抗腫瘤的作用。
相信未來隨著研發(fā)的進一步深入，腫瘤逃逸免疫的其他途徑也會被充分了解并一一攻破，重振我們免疫系統(tǒng)的雄風，保護我們免受腫瘤的侵襲。
這里我們要引入一個概念叫免疫原性。
免疫原性，是指能引起免疫應答的性能，即抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)抗體和致敏淋巴細胞的特性。
抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）識別腫瘤細胞，再交由T細胞進行殺傷的過程其實就是一個“選擇”的過程，免疫系統(tǒng)會首先把那些具有高免疫原性的腫瘤細胞殺掉。但是腫瘤細胞因為脫離了正常的調(diào)控隨意增長，隨之而來的便是大量的突變。也就是說，一個腫瘤組織里，不只有一種程度免疫原性的腫瘤細胞，還有那些免疫原性低的腫瘤細胞。
當然大多數(shù)腫瘤細胞都會被處理掉，但是時間長了，總是會有幾個其它突變方向的免疫原性低的細胞會被免疫系統(tǒng)忽視。它們便通過了免疫系統(tǒng)的“選擇”，成功完成了進化，從這一刻起，它們可以開開心心的“瀟灑走一回”。
腫瘤免疫治療重新興起的一個關(guān)鍵人物，是美國華盛頓大學的腫瘤生物學家羅伯特·施雷伯（Robert D.Schreiber）。
2002年，羅伯特·施萊伯和加文·鄧恩（Gavin P Dunn）根據(jù)最新的腫瘤免疫學研究成果，從腫瘤微環(huán)境（Tumormicroenvironment,TME）的視角拓展了“免疫監(jiān)視”假說，并在此基礎(chǔ)上提出了一個稱之為“腫瘤免疫編輯”（Cancer Immuno editing）的假說。
所謂腫瘤微環(huán)境，指的是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移時癌細胞所處的內(nèi)外環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中包含腫瘤細胞以及周圍的免疫細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、胞外基質(zhì)、分泌的細胞因子以及趨化因子等。
腫瘤可以通過腫瘤微環(huán)境創(chuàng)造一系列對自己有利的條件，甚至幫助自己逃避免疫循環(huán)。在癌癥患者中，腫瘤免疫循環(huán)表現(xiàn)不佳，其中最重要的原因就是在腫瘤微環(huán)境中，存在一些抑制性信號，抑制了效應T細胞的免疫功能。抑制性信號中包括一類被稱為“免疫檢查點”的信號通路，這些免疫檢查點在正常情況下，用來維持機體的自身免疫耐受，防止這些殺傷能力卓群的T細胞攻擊自身細胞。
該假說認為，免疫系統(tǒng)不但具有排除癌細胞的能力，而且還具有促進腫瘤生長的作用。癌細胞在機體內(nèi)的發(fā)生和發(fā)展，是一個免疫系統(tǒng)與癌細胞相互作用的動態(tài)過程。在這個過程中，免疫系統(tǒng)在清除一些癌細胞的同時，也對另一些癌細胞的生物學特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑（Reshape），也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的癌細胞，惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至最終摧毀機體的免疫系統(tǒng)，造成癌細胞的惡性生長并擴散。這個假說，后來成為現(xiàn)代腫瘤免疫學和腫瘤免疫療法最重要的理論基礎(chǔ)。
下面簡單介紹一下，科學家是如何證明“免疫編輯”假說的？
1、首先用致癌物分別誘導正常小鼠和免疫缺陷小鼠產(chǎn)生肉瘤。
2、接著科學家將來源于正常小鼠和免疫缺陷小鼠的肉瘤都移植到免疫部分缺陷小鼠身上。在這個實驗里，出現(xiàn)了兩種現(xiàn)象。
（1）無論是哪一種來源，移植后仍能夠生長的肉瘤，生長速度大致相同，都沒有表現(xiàn)出本質(zhì)的差異。這證明了，腫瘤的生長速度與有無免疫背景無關(guān)。
（2）17個來源于正常小鼠的肉瘤全部移植成活生長，而20個來源于免疫缺陷小鼠的肉瘤只有12個在免疫部分缺陷小鼠身上存活，8個被消滅了。這證明了在免疫系統(tǒng)缺失背景下長大的腫瘤，相比正常機體生長出來的腫瘤，具有更高的免疫原性，意思就是沒有經(jīng)過免疫系統(tǒng)的編輯，所以被更快消滅了。
當然這個證明的過程遠不止上面這個實驗這么簡單，筆者進行了精簡。
結(jié)合經(jīng)典進化論，我們可以非常容易地理解免疫編輯這個假說。
簡單來說：身體是個大草原，腫瘤細胞是野牛，獅子是免疫系統(tǒng)，獅群會把那些身體弱的，跑的快的野牛吃掉，有時候會忽略掉那些跑得快的野牛。久而久之，那些從獅口逃生下來的少數(shù)野牛都是跑的快的，它們的孩子也會跑的快，這樣到最后獅子就追不上野牛，而跑的快的野牛就會得意地把整個草原的草吃光，然后草原生態(tài)系統(tǒng)崩潰大家全部完蛋。
這個例子也不太準確，因為在大自然里，獅子也是在對應的進化的，但是我們的免疫系統(tǒng)卻受到嚴格的控制，沒有辦法趕上腫瘤的進化。
美國華盛頓大學的腫瘤生物學家羅伯特·施萊伯（Robert D.Schreiber）
因為腫瘤免疫學在新世紀初發(fā)展迅猛，施萊伯又分別在2004年、2011年和2014年對免疫編輯假說的細節(jié)進行擴充和完善，指出免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系可以分為三種不同的階段（Phase），即：清除（Elimilation）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）（。這3個過程的英文單詞的前面都有一個英文字母E，所俗稱“三個E”。
“免疫編輯”（Immuno-editing）是癌細胞和免疫系統(tǒng)的斗爭大戲，整個過程通常橫跨十幾年，甚至幾十年。
1、“免疫清除”（Elimination）階段。
起始階段是免疫清除（Elimilation），癌細胞處于防守地位。這一階段新生的腫瘤具有較強的抗原性，較易被免疫系統(tǒng)識別并將其清除。非特異的天然免疫機制（如吞噬細胞，天然殺傷細胞等）和特異的獲得性免疫機制（如CD4+T細胞，CD8+T細胞）都參與這個腫瘤細胞的清除過程。免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的這個過程對應弗蘭克·麥克法蘭·伯內(nèi)特爵士（Sir Frank Macfarlane Burnet）原版的“免疫監(jiān)視”假說，此階段免疫系統(tǒng)的天平傾向腫瘤免疫這一邊。如果清除過程徹底，腫瘤細胞被完全排除，免疫編輯過程就此結(jié)束。
澳大利亞免疫學大師弗蘭克·麥克法蘭·伯內(nèi)特（Sir Frank Macfarlane Burnet，1960年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎）
清除，這個階段就處于免疫監(jiān)視理論所解釋的階段。在這個階段里，免疫系統(tǒng)的諸多細胞通力合作，將絕大多數(shù)癌細胞都殺死在萌芽階段，這個過程也是我們身體抵抗腫瘤的最有效階段。平衡是最長的階段，用一句不嚴謹?shù)脑拋碚f，可以認為是腫瘤的潛伏期。這個階段發(fā)生的事就是我們剛剛講的是，免疫系統(tǒng)不斷殺掉那些免疫原性高的腫瘤，逐漸塑造腫瘤細胞的免疫原性。通過不斷的選擇，最終產(chǎn)生了能夠從免疫系統(tǒng)眼皮子底下逃生的腫瘤細胞。接著便進入下一階段。
2、“免疫平衡”階段
如果一些變異的腫瘤細胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進入了第二種狀態(tài)，即“免疫平衡”階段。
在這一階段，腫瘤細胞的抗原性減弱，因而不會被免疫系統(tǒng)輕易識別和清除，但又時時處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長，表現(xiàn)為檢查不到可見腫瘤。免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞的這種“平衡”狀態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至一生。
因此，免疫編輯的平衡狀態(tài)實際上就是一種帶瘤生存狀態(tài)。但這種平衡狀態(tài)是動態(tài)的，腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會發(fā)生變化，這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應”達到一定程度時，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系進入“逃逸”（Escape）階段。
3、“免疫逃逸”階段
在這個階段，腫瘤細胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不再產(chǎn)生免疫系統(tǒng)用以識別腫瘤細胞的靶標分子（MHC或腫瘤肽等），這使得機體免疫系統(tǒng)不能把腫瘤細胞識別為“非己”成分，使它們逃脫免疫殺傷。此外，腫瘤細胞還能改變自己的細胞凋亡信號通路，使免疫細胞誘導的腫瘤細胞凋亡機制失效。同時，腫瘤細胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長因子、IL-10等，在腫瘤病灶區(qū)形成一個抑制免疫細胞的微環(huán)境，導致免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生耐受。到這個階段，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機制已全面崩潰，腫瘤生長完全失控，最終迎來免疫編輯的終點——機體死亡。我們所見到的腫瘤就是免疫逃逸的結(jié)果。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機制，從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞。
總結(jié)一下
免疫清除階段：免疫系統(tǒng)強勢，出來一個癌細胞，就干掉一個。
免疫平衡階段：免疫系統(tǒng)動蕩，癌細胞不斷冒出，免疫系統(tǒng)很忙，不停地殺，但無法除根。
免疫逃逸階段：免疫系統(tǒng)失效，癌細胞逃脫監(jiān)管，甚至策反免疫系統(tǒng)，助紂為虐。這時才有我們看到的癌癥。
其中第二階段時間最長。研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞能和人體免疫系統(tǒng)形成長達數(shù)十年的“免疫平衡”。
腫瘤的免疫逃逸機制相當復雜，涉及腫瘤細胞本身、腫瘤生長的微環(huán)境和宿主免疫系統(tǒng)等多個方面。
“免疫編輯”以前只是假說，但是越來越多事實證明了它的正確存在，所以，免疫編輯假說已經(jīng)上升到“免疫編輯”理論。
在免疫編輯理論中，最令人感興趣的是“平衡”階段。大量的實驗研究和臨床實踐都證明，帶瘤生存狀態(tài)確實大量存在?？茖W家的研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量的化學致癌物刺激的小鼠，不會發(fā)生肉眼可見的腫瘤，但是用抗T細胞單克隆抗體去除小鼠的T細胞后，小鼠的腫瘤立即迅速生長出來。
尸體解剖的研究發(fā)現(xiàn)，相當高比例的高齡死亡老人的甲狀腺或前列腺中，都可以找到癌細胞，而他們生前并沒有表現(xiàn)出腫瘤癥狀。這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)與癌細胞長期處于“平衡”階段，也許可以成為一種常態(tài)。
2003年，著名的《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了一個有趣的臨床觀察。
1998年，有一位器官捐獻者去世后，兩個腎被分別移植給了兩位患者。本身很成功，但僅一年多后，接受腎移植的兩位先后患上癌癥！更驚人的是，兩位的癌細胞都不是自己的，居然是來自于器官捐獻者!
深挖歷史才發(fā)現(xiàn)，這個提供移植腎的捐獻者在16年前曾患過惡性黑色素瘤，但手術(shù)后“痊愈”，在接下去16年，他年年復查，也沒有發(fā)現(xiàn)任何問題。但其實一直都有少量癌細胞潛伏在腎里面，只不過16年間，由于“免疫平衡”，沒有任何跡象。
而實際上，這種臨床治愈并不表示癌細胞已完全消失，它們?nèi)杂锌赡芤圆豢梢姷姆绞诫[伏在身體各處，即處于所謂的“平衡”階段。在這個供腎者身上，這種“平衡”狀態(tài)一直相安無事的持續(xù)了16年。但其腎臟一旦植入免疫功能低下的腎移植患者體內(nèi)時，則平衡迅速被打破，并直接發(fā)展到“逃逸”期，形成明顯腫瘤。
為什么移植以后癌細胞突然爆發(fā)了呢？因為接受器官移植的人，為了防止排異反應，會使用免疫抑制性藥物。這一下導致“免疫平衡“被打破，潛伏的癌細胞短期內(nèi)就爆發(fā)了。
故事還沒完，發(fā)現(xiàn)癌癥后，其中一位迅速停止了免疫抑制性藥物，同時手術(shù)摘除帶黑色素瘤的腎，并且接受免疫治療。兩年后，他也被“治愈“了，再次檢測不到任何癌細胞。
這個故事從頭到尾，一波三折，但帶來的信息非常明確：
1、在免疫系統(tǒng)控制下，癌細胞可以在體內(nèi)長期無害存在。
2、免疫系統(tǒng)失效，是癌癥爆發(fā)的重要原因。
再講另外一個故事。
眾所周知，前列腺癌是男性第一大癌癥，美國14%左右男性一生中會被診斷這種疾病。但對意外死亡男性的解剖發(fā)現(xiàn)，30-39歲的男性里，30%左右前列腺已經(jīng)存在癌變細胞，60歲以上的這個比例更高達70%。對比這幾個數(shù)據(jù)，就能得出結(jié)論：絕大多數(shù)前列腺癌細胞會在體內(nèi)潛伏幾十年，永遠不爆發(fā)！這絕不只限于前列腺癌。其實多數(shù)人，都在不知情的情況下，與某些癌細胞和諧共存了一輩子。
所謂的腫瘤免疫療法，說到底就是要用藥物或其他手段逆轉(zhuǎn)上述的三個階段。
然而，從哪里入手，什么時候，干預什么階段，如何有效逆轉(zhuǎn)？這些問題貫穿了整個腫瘤免疫治療的發(fā)展過程。
免疫編輯理論描述了機體免疫系統(tǒng)與癌細胞之間相互作用的動態(tài)過程，盡管目前我們對其中的許多細節(jié)還不清楚，也還不能有效地控制整個過程，但理論和實踐都表明，免疫系統(tǒng)與癌細胞的“平衡”可以成為一種常態(tài)。隨著免疫治療研究的發(fā)展，我們有可能找到維持“平衡”的方法，這對那些由于各種原因而不能“根治性治療”的癌癥患者來說，真是一道令人鼓舞的希望之光。
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