本發(fā)明涉及藥物，特別是一種由植物提取的藥物。
更年期綜合癥是婦女從生殖期向非生殖期過度間，由于卵巢功能衰退導致內(nèi)分泌失調(diào)而發(fā)生的一組癥侯群。臨床上常見的更年期婦女均以高促性腺激素低雌激素為特征，伴有潮熱、煩燥等癥狀，如果得不到及時調(diào)整治療，可導致骨質(zhì)疏松、心血管疾病等慢性病的出現(xiàn)。以雌激素減少為基礎，加上社會家庭環(huán)境因素可能引起性格、心理及機體的各種障礙和不適。并可由精神負荷或刺激誘發(fā)本病加重，給更年期婦女帶來極大痛苦，直接影響更年期婦女的正常工作、身心健康，甚至家庭關系。更年期是婦女卵巢功能逐漸減退直至完全消失的一個過渡時期，可始于40歲而歷時10-20年之久，它一般分三個階段：絕經(jīng)前期、絕經(jīng)和絕經(jīng)后期。部分婦女在絕經(jīng)前后可出現(xiàn)一系列性激素減少所致的癥狀及植物神經(jīng)功能失調(diào)的癥候，包括更年期綜合癥、卵巢早衰、經(jīng)前綜合癥和甲亢等癥。卵巢早衰可引起轟熱、畏寒、失眠、煩燥、易怒、心悸、疲乏、情緒激動緊張、性功能低下等癥狀。
目前對婦女更年期綜合癥等病尚無一種有效、安全的藥物。西醫(yī)對這類病癥一般采用雌激素替代療法，但長期使用外源性激素有導致子宮內(nèi)癌變的危險，并增加冠心病及膽囊病的發(fā)病率。近代子宮生物化學有關文獻認為，缺乏基本的類固醇激素如雌激素，第二性癥可缺乏或變態(tài)，子宮可能退化。中醫(yī)專家也認為，生殖機能衰退標志著衰老的到來。本發(fā)明人由此設想，如若能延緩生殖功能衰老，婦女更年期綜合癥狀就可得到改善或控制?？v觀現(xiàn)今諸多方劑的治療皆不屬高效、安全、精簡的藥物。
本發(fā)明的目的是要提供一種簡便、安全、有效的治療婦女更年期綜合癥、卵巢早衰、經(jīng)前綜合癥和甲亢等癥的藥物，以提高婦女的健康和生活質(zhì)量，使婦女順利渡過漫長的更年期。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的藥物，其主要成份是沙棘植物的果油。沙棘果油提取工藝比較簡單，先將洗凈、瀝干的沙棘鮮果置于平板壓汁機中取汁，在12-15kg/cm2壓力下將沙棘鮮果汁擠壓流入貯液槽;在重力條件下粗濾（以除去果皮、種子），再將沙棘汁加壓半精濾壓入貯液罐內(nèi)用75-30℃蒸汽加熱30分鐘（以除去油內(nèi)水溶性物質(zhì)），再將貯液罐的原汁加壓通過罐式過濾器，連續(xù)加壓精濾4次，再加壓進入乳酯蝶式離心機進行分離，即可分別得到沙棘汁及果油。
為便于口服和攜帶，本發(fā)明人進而采用膠囊機將沙棘油經(jīng)制膠帶壓囊、清洗和制板壓合等工藝制成軟膠囊，例如規(guī)格為0.48×10粒地軟膠囊，每粒含沙棘油約0.48克。沙棘油封閉在膠囊之中，呈密封狀態(tài)，果油不易被氧化，酸敗及污染。當然還可制成口服液劑型或其它劑型?？诜号浔葷舛扔团c水的比例以1∶2～4為宜，經(jīng)乳化制得。沙棘果油每日服用劑量應不少于3ml，適當多服效果更好，沒有副作用。劑量低于3ml時效果不明顯或無效。最好在空腹時服用。迄今為止，國內(nèi)外文獻未有人報導將沙棘果油用于治療婦女更年期綜合癥等病。本制品利用沙棘果油單方中藥治療婦女更年期綜合癥是醫(yī)藥領域有價值的新發(fā)現(xiàn)，屬國內(nèi)外首創(chuàng)。將沙棘果油制成軟膠囊劑型，也屬國內(nèi)外首創(chuàng)。本制品取自于沙棘植物，依其拉丁名Hippophae rhamnoides L諧音而命名為“海波瑞納”膠囊，作為其商業(yè)名稱。
沙棘植物屬胡頹子科，落葉灌木或小喬木，種類較多，分布于亞洲及其它地區(qū)。在我國的主要屬蒙古種。國內(nèi)主要分布在西北、西南等省。沙棘植物多生于干燥的沙漠或高寒地區(qū)。沙棘果油是用沙棘的鮮果制成，屬純植物制劑。
經(jīng)研究，沙棘果油富含多種活性物質(zhì)，如脂肪酸、維生素E、C，類胡蘿卜素、類甾醇、總黃酮，甜菜堿、固醇類、微量元素和氨基酸等。目前已知人類必須的微量元素為14種，沙棘果汁油中就含11種之多。沙棘果肉還含有種類齊全的氨基酸，人體必需的8種氨基酸均含有，其含量最高為天門冬氨酸，其余依次為脯氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸和賴氨酸等。這多種生物活性物質(zhì)可能是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，調(diào)動生殖系統(tǒng)卵泡再生的激活劑。更年期患者白細胞雌激素受體ER含量明顯低于正常育齡婦女，提示本病的發(fā)生不僅與雌激素水平下降有關，而且也與細胞內(nèi)ER下降有關。沙棘果油中的維生素E或類胡蘿卜素等活性物質(zhì)可能對垂體性激素感受器有激發(fā)作用，促使卵巢中始基卵泡和不成熟卵泡激發(fā)再生，從而使下丘腦-垂體-性腺軸系保持平衡或獲得新的平衡，并明顯提高體內(nèi)雌激素水平，達到治療更年期綜合癥的目的。近年來我們對沙棘果油在藥理學、制劑和臨床方面做了許多探索性工作，對治病機理、作用部位及某些有效成份尚未完全確定。但從大量試驗和臨床發(fā)現(xiàn)沙棘果油確實對調(diào)節(jié)婦女內(nèi)分泌功能有顯著作用。不僅可治療更年期綜合癥，還可治療卵巢早衰，經(jīng)前綜合癥以及調(diào)節(jié)甲狀腺亢進等。這些均為沙棘果油的新醫(yī)療用途，以前從未有人提出過。理論及實踐證明本品對上述各癥具有異病同治的效果。
本藥物沙棘果油是單方中藥，可以直接服用，簡便可靠，是迄今治療更年期綜合癥、卵巢早衰、經(jīng)前綜合癥和甲亢等癥的一種嶄新藥物。沙棘果油能明顯提高更年期婦女體內(nèi)雌激素水平，治療更年期綜合癥總有效率達94.3%，治療卵巢早衰有效率達91.2%。且對治療經(jīng)前綜合癥和改善甲亢等均取得良好效果。與雌激素療法相比，療效更高，更安全，無任何毒副作用，可長期服用，易于推廣使用，必將受到廣大婦女的歡迎，有廣闊的市場應用前景。沙棘油軟膠囊，劑型新穎、便于服用?？捎行е委煁D女腰酸膝軟、轟熱、盜汗、失眠、健忘、心悸、煩燥易怒等癥。是一種理想的更年期治療、保健和抗衰老藥品。
（一）主要藥效學研究
依據(jù)本發(fā)明目的與主治功能，進行了藥效學試驗，試驗結(jié)果表明：
1.沙棘果油膠囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，可使大鼠血清中E2水平明顯上升，F(xiàn)SH水平明顯下降，但對LH無明顯影響。
2.沙棘果油膠囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，對小鼠子宮重量無明顯影響，提示在此劑量時，無雌激素樣作用。
3.沙棘果油1%和5%均可明顯延長果蠅存活時間。
4.沙棘果油膠囊1.25ml/kg和5.0ml/kg，均可明顯降低小鼠心、肝及腦組織的LPO含量。
5.沙棘果油膠囊1.25ml/kg和5.0ml/kg能明顯降低小鼠心、肝及組織中脂褐素含量。
6.免疫試驗結(jié)論：沙棘果油膠囊2.5-5ml/kg對小鼠非特異性免疫功能，體液免疫功能及細胞免疫功能均有明顯促進作用。尤其對小鼠的體液免疫促進作用較對細胞免疫的作用強。
（二）一般藥理學試驗
按2.0ml/kg和8.0ml/kg體重灌胃沙棘膠囊對大鼠的血壓、心率吸收頻率均無顯著性影響，也未見引起大鼠心臟節(jié)率、呼吸率及深度的明顯改變。給清醒大鼠口服沙棘果油膠囊10ml/kg，動物自發(fā)活動及行為亦為無明顯改變。
（三）急性毒性試驗：
給小白鼠灌服沙棘果油膠囊30ml/kg，qd或Bid，動物無死亡，且動物主要臟器無明顯異常。故LD50＞60ml/kg，相當于人臨床用劑量（5ml/60kg）的93倍（按體表面積計算）或720倍（按體重計算）。
（四）長期毒性試驗
沙棘果油膠囊按2ml/kg，5ml/kg及10ml/kg（按體重計算分別相當臨床成人用量的24、60、120倍）每天給大白鼠灌胃，連續(xù)三個月，結(jié)果表明所有指標包括各組大鼠的行為活動及病理學檢查與對照組比較（從略）皆未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應。多年來我國農(nóng)民用沙棘的葉與果飼養(yǎng)牲畜，從未有中毒情況。
（五）結(jié)論：沙棘果油膠囊動物藥效學證明可使大鼠血清中E水平明顯上升，F(xiàn)SH水平明顯下降，對小鼠非特異性免疫功能、體液免疫功能及細胞免疫功能有明顯的促進作用。降低小鼠心、肝、腦組織的LPO含量及降低小鼠心、肝、組織中脂褐素含量，說明本制品具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，可延緩下丘腦-垂體-性腺軸的衰老，提高機體免疫功能。
（六）陜西省藥品檢驗所檢驗報告書：
海波瑞納膠囊送檢批號940606、940615、940628。
臨床療效觀察
1）臨床資料：35例患更年期綜合癥婦女，治療前半年內(nèi)未服用任何激素類藥物及其它有關藥物，作為觀察對象。
表1臨床資料
例數(shù) 年齡(X±S歲) 絕經(jīng)年限(X±S年)
絕經(jīng)后期 18 53.7±3.5(50-60) 4.2±2.9(1-10)
絕經(jīng)前期 16 44.2±2.8(41-49)
子宮切除 1 58
合計 35 49.5 5.9(41-60)
2）逐一詢問病史、查體、填寫專用表格。
3）治療前進行陰道細胞涂片檢查：用巴氏柒色法，按陰道上皮細胞成熟指數(shù)MI評價體內(nèi)雌激素水平。
4）與陰道細胞涂片同日抽血查FIS、LH及E2水平，上午9-11時空腹采血，分離血清，在-20℃冰箱保存，采用放射免疫雙抗法一次測定。
5）治療方法：服沙棘果油膠囊每次5粒，每日二次，連續(xù)10天，停藥后1-2天后復查，觀察癥狀和體癥的變化，并進行陰道細胞涂片檢查，抽血查FSH、LH、E2。
6）療效判斷標準：
痊愈：癥狀消失，陰道細胞涂片檢查MI明顯右移，雌激素（E2）上升明顯。
顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，陰道細胞涂片檢查MI右移，E2上升。
有效：癥狀減輕，陰疲乏細胞涂片檢查無明顯右多，E2無明顯上升。
無效：癥狀，體征及實驗室檢查與治療前相比無明顯變化。
治療結(jié)果
一、治療后癥狀、體癥改善情況：35例明顯更年期綜合癥患者，經(jīng)用沙棘果油膠囊治療10天后，大多數(shù)患者的轟熱、陣汗、心煩不安等癥狀消失或好轉(zhuǎn)。陰道干燥、潮紅、蒼白等低雌體征明顯改善。與治療前比較，經(jīng)卡方檢驗P值＜0.05，陰道分泌物增多，表明治療對癥狀改善有顯著意義。
表2治療后主要癥狀、體征改善情況
表現(xiàn) 消失(%) 好轉(zhuǎn)(%) 無效(%) P*
轟熱(n=26) 53.8 23.1 23.1 <0.01
陣汗(n=17) 70.6 17.6 11.8 <0.01
急燥易怒(n=28) 57.1 14.3 28.6 <0.01
腰膝酸軟(n=26) 34.6 23.1 42.3 <0.05
陰道潮紅(n=17) 58.5 23.5 17.7 <0.05
陰道蒼白(n=16) 56.3 31.3 12.4 <0.05
＊與治療前比較的卡方檢驗
二、治療前后陰道涂片改變情況：結(jié)果顯示MI右移，說明體內(nèi)雌激素水平上升，經(jīng)秩和檢驗，P值＜0.05。（表3）
表3陰道細胞涂片的變化
高低 中低 輕低 輕影 中影 P值
治療前 3 7 1 4 <0.05
治療后 3 3 5 4
三、治療前后雌激素E2變化情況：經(jīng)沙棘果油膠囊治療后，絕經(jīng)前期及絕經(jīng)后期患者體內(nèi)雌激素水平均上升，與治療前比較，經(jīng)t檢查，P＜0.05，有顯著性意義。說明沙棘果油有明顯提高雌激素的作用。
表4治療前后E2水平比較（X±S PmoI/L）
治療前 治療后 P值
絕經(jīng)后期(n=14) 20.6±5.8 40.3±32.3 <0.05
絕經(jīng)前期(n=11) 324.4±271.9 579.3±330.5 <0.05
四、療效：沙棘果油膠囊治療35例更年期綜合癥，結(jié)果表明治療后癥狀、體征明顯改善（P＜0.05）。陰道上皮細胞成熟指數(shù)（MI）（P＜0.05）體內(nèi)雌激素水平明顯提高（P＜0.05），總有效率達94.3%。沙棘果油治療卵巢早衰，總有效率達91.2%所有病例在服藥后無任何副反應。（表5）
表5陰道細胞涂片的變化
痊愈 顯效 有效 無效 有效率
例 11 12 10 2
% 31.4 34.3 28.6 5.7 94.3
五、典型病例：李××，50歲，某大學計財科干部。主要癥狀：閉經(jīng)一年半，伴轟熱、陣汗、心煩不安及頭暈耳鳴。婦科檢查：陰道無分泌物，粘膜充血、上皮薄。宮徑光滑，盆腔正常。陰道細胞涂片：雌激素中度低落，血E218.4pmol/L。診斷為更年期綜合癥，中醫(yī)辨證：腎陰虛型。服用海波瑞納膠囊10天后復診，前述癥狀全部消失，精力充沛，陰道粘膜充血消失，陰道內(nèi)出現(xiàn)少量分泌物，陰道涂片：雌激素輕度影響，血E2103.3pmol/L，表明臨床治愈。
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