如何選擇治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物?
通過抑制環(huán)氧化合酶活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成減少，故可出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食欲不佳，嚴(yán)重者有消化道潰瘍、出血、穿孔等；腎臟不良反應(yīng)：腎灌注量減少，出現(xiàn)水鈉潴留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者發(fā)生腎壞死致腎功能不全。NSAIDs還可引起外周血細(xì)胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝功損害等，少數(shù)患者發(fā)生過敏反應(yīng)（皮疹、哮喘），以及耳鳴、聽力下降，無菌性腦膜炎等。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶有兩種同功異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2(COX-2)。選擇性COX-2抑制劑（如昔布類）與非選擇性的傳統(tǒng)NSAIDs相比，能明顯減少嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)。必須指出的是無論選擇何種NSAIDs，劑量都應(yīng)個體化；只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種；避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用，因其療效不疊加，而不良反應(yīng)增多；老年人宜選用半衰期短的NSAIDs藥物，對有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應(yīng)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，NSAIDs雖能減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，但不能改變病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞,故必須與DMARDs聯(lián)合應(yīng)用。
常用的NSAIDs 有芬必得（布洛芬）、瑞力芬（萘丁美酮）、莫比可（美洛昔康）、尼美舒利、西樂葆（塞來昔布）等。
甲氨喋呤（methotrexate, MTX）通過抑制二氫葉酸還原酶，影響四氫葉酸的生成，為細(xì)胞周期特異性藥物，抑制嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細(xì)胞生長受阻。嚴(yán)重的毒副作用少，價格低廉，現(xiàn)已將它作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物。
甲氨蝶呤口服、肌注、皮下注射或靜注均有效?？诜?0%吸收，每日給藥可導(dǎo)致明顯的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次給藥。常用劑量為7.5~25mg/周。常見的不良反應(yīng)有不良反應(yīng)有肝損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等，此外還可有口腔潰瘍、肺間質(zhì)變等，停藥后多能恢復(fù)。也可引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育力。服藥期間，應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。
柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine, SSZ） 抗炎作用機(jī)理不太清楚。本藥在腸道中分解為5-氮基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬細(xì)胞釋放的致炎氧分離子，關(guān)節(jié)炎患者服用本藥12周后，周圍血活化淋巴細(xì)胞減少。
柳氮磺吡啶一般服用4~8周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)。使用方法：每日250~500mg開始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如療效不明顯可增至每日3.0克，如4個月內(nèi)無明顯療效，應(yīng)改變治療方案。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細(xì)胞、血小板減少?；前愤^敏者禁用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能?！ ?/p>
抗瘧藥（antimalarials ）作用機(jī)制是通過改變細(xì)胞溶酶體的pH，減弱巨噬細(xì)胞的抗原傳遞功能和IL-1的分泌。也減少淋巴細(xì)胞活化。
抗瘧藥目前有氯喹（250mg/片）和羥氯喹（100mg/片）兩種。該藥起效慢，服用后3~4個月療效達(dá)高峰，至少連服6個月后才宣布無效，有效后可減量維持。用法為：氯喹250mg /日，羥氯喹200~400mg /日。本藥有蓄積作用，易沉淀于視網(wǎng)膜的色素上皮細(xì)胞，引起視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥半年左右應(yīng)查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前后應(yīng)查心電圖，有竇房結(jié)功能不全，心率緩慢，傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。其他不良反應(yīng)有頭暈、頭疼、皮疹、瘙癢和耳鳴等。
來氟米特（leflunomide, LEF）作用機(jī)制是其活化代謝產(chǎn)物抑制二氫乳清酸脫氫酶，抑制免疫抑制作用（B-T-非淋巴細(xì)胞）阻礙嘧啶的從頭合成，抑制增生活躍的細(xì)胞。大劑量時抑制酪氨酸激酶活性，抑制T、B細(xì)胞的激活和增生抗炎作用：抑制NF-κB活化引起的多種CK和黏附分子的表達(dá)、抑制MMP表達(dá)，減少局部炎癥和破壞。
劑量為10~20mg/日。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細(xì)胞下降等，服藥初期應(yīng)定期查肝功能和白細(xì)胞。因有致畸作用，故孕婦禁服。由于來氟米特和MTX兩種藥是通過不同環(huán)節(jié)抑制細(xì)胞增殖，故二者合用有協(xié)同作用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。
能迅速減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，在關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作、或伴有心、肺、眼和神經(jīng)系統(tǒng)等器官受累的重癥患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴(yán)重程度而調(diào)整。小劑量糖皮質(zhì)激素（每日潑尼松10mg或等效其他激素）可緩解多數(shù)患者的癥狀，并作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或NSAIDs療效不滿意時的短期措施，必須糾正單用激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的傾向，用激素時應(yīng)同時服用DMARDs。激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的原則是：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用；并在治療過程中，注意補(bǔ)充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)疏松。
關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。但一年內(nèi)不宜超過3次。過多的關(guān)節(jié)腔穿刺除了并發(fā)感染外，還可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。
盡管小劑量激素治療RA已相對普遍，但在認(rèn)識及應(yīng)用上仍有爭議。醫(yī)生們對小劑量激素（潑尼松）在RA治療中的作用、長期療效和不良反應(yīng)等進(jìn)行了多方面研究，其結(jié)論為：
① 強(qiáng)調(diào)小劑量激素的應(yīng)用，潑尼松用量應(yīng)在（2.5-10）mg/d。美國Pincus等報告:極低劑量潑尼松（≤3mg/d）即可使RA患者的關(guān)節(jié)及全身癥狀明顯改善。
② 小劑量激素可減緩RA的骨質(zhì)破壞，有一定改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的作用。
③ 接受小劑量激素（≤7.5mg/d）時，RA患者的糖尿病及高血壓發(fā)生率無增高。
④ 小劑量潑尼松（ 5-7.5mg/d ）有可能使骨質(zhì)疏松發(fā)生率增高，但尚需進(jìn)一步進(jìn)行雙盲隨機(jī)試驗(yàn)研究。同時補(bǔ)充鈣劑和維生素D對患者有益。
⑤ 不可單用小劑量激素治療RA，而應(yīng)同時以DMARDs控制病情。
⑥ 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，慎重選擇。
① 雷公藤：雷公藤多甙30~60mg /日，分3次飯后服。主要不良反應(yīng)是性腺抑制，導(dǎo)致精子生成減少男性不育和女性閉經(jīng)。雷公藤還可以引起納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，可有骨髓抑制作用，出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞及血小板減少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反應(yīng)包括皮疹、色素沉著、口腔潰瘍、指甲變軟、脫發(fā)、口干、心悸、胸悶、頭疼、失眠等。
② 青藤堿：青藤堿20mg，飯前口服，每次1~4片，每日三次。常見不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。
③ 白芍總甙：常用劑量為600mg，每日2~3次。毒副作用小，其不良反應(yīng)有大便次數(shù)增多，輕度腹痛，納差等。
活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF）α增多，促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，TNFα還進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，結(jié)果造成關(guān)節(jié)畸形。目前在中國已上市的拮抗TNF的生物制劑有：中信國健生產(chǎn)的益賽普、美國生產(chǎn)的類克、恩利和修美樂。為增加療效，本類生物制劑宜與MTX或來氟米特聯(lián)合應(yīng)用。對總體病人而言，此類藥物能比較快速地緩解病人的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腫痛，并有防止骨破壞的作用。但是由于藥物價格較昂貴，限制了其使用。其主要的不良反應(yīng)是增加感染的可能性，尤其是增加結(jié)核感染的可能性。
此外，抗CD20單抗（商品名美羅華）及抗白介素-6受體拮抗劑（商品名Actemra ）在國外亦已批準(zhǔn)應(yīng)用于RA的治療。
