他汀類藥物對動脈粥樣硬化（AS）和心血管結(jié)局的有益作用已得到充分證實(shí)，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）防治的基石。然而，有相當(dāng)一部分ASCVD高?；颊撸词共捎酶邚?qiáng)度他汀治療，仍然存在心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)。
此外，他汀類藥物劑量加倍后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平僅降低6%，且長期大劑量使用他汀治療，可能會導(dǎo)致新發(fā)糖尿病、肌病/肌溶解、出血性腦卒中、肝功能損害等不良反應(yīng)。
腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布降低LDL-C的幅度有限，目前作為他汀的輔助治療應(yīng)用；PCSK9抑制劑降脂效果很好，但費(fèi)用較高，只適用于少數(shù)他汀類療效不佳或難以耐受的患者。因此，尋求安全有效的抗AS新藥勢在必行。
基于既往降脂和穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)研究證據(jù)，通心絡(luò)膠囊被納入到抗AS的科研項(xiàng)目中。2019年，由張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)牽頭開展“應(yīng)用通心絡(luò)膠囊干預(yù)頸動脈斑塊的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究”結(jié)果正式發(fā)布（簡稱CAPITAL研究）。研究證實(shí)，在亞臨床AS患者中，基于現(xiàn)代常規(guī)抗AS治療基礎(chǔ)上，通心絡(luò)膠囊可延緩頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、斑塊面積和血管重構(gòu)的進(jìn)展，為通心絡(luò)膠囊抗AS增添了堅(jiān)實(shí)有力的循證依據(jù)。
本文整理中國工程院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張運(yùn)院士在第十八屆國際絡(luò)病學(xué)大會的精彩發(fā)言，為讀者系統(tǒng)、詳細(xì)地回顧通心絡(luò)CAPITAL研究的經(jīng)典設(shè)計(jì)與重磅結(jié)果。
張運(yùn)院士講課
CAPITAL研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理，為研究成功打下牢固的基石
張運(yùn)院士CAPITAL研究介紹
為什么選用通心絡(luò)膠囊作為主要研究藥物？
早在1996年，通心絡(luò)膠囊就被當(dāng)時的國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療心絞痛和缺血性腦卒中。前期基礎(chǔ)研究證明，通心絡(luò)膠囊可以通過降脂、抗氧化和抗炎作用縮小和穩(wěn)定AS斑塊。
由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院楊躍進(jìn)教授完成的“通心絡(luò)膠囊防治急性心肌梗死介入治療后心肌無復(fù)流的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究”——ENLEAT研究顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，顯著降低了心梗術(shù)后心肌無復(fù)流發(fā)生率，縮小心肌梗死面積。但通心絡(luò)膠囊抗AS的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究證據(jù)仍缺乏。
基于臨床上尋找和驗(yàn)證安全、有效治療AS藥物的急切需求，以及通心絡(luò)膠囊的前期多項(xiàng)研究結(jié)果，張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)啟動了CAPITAL研究，旨在明確在大樣本的中國亞臨床AS患者中，經(jīng)過為期24個月的通心絡(luò)膠囊治療，能否通過減少IMT和斑塊面積而延緩頸動脈斑塊的進(jìn)展，進(jìn)而驗(yàn)證通心絡(luò)膠囊在防治動脈粥樣硬化性心血管疾病方面的安全性和有效性。
為什么選用IMT作為主要研究終點(diǎn)？
該研究的主要觀察終點(diǎn)是用藥24個月后雙側(cè)頸動脈12個測量部位平均IMT的年平均變化率的組間差值；次要觀察終點(diǎn)包括用藥24個月后頸動脈斑塊最大面積、血管重構(gòu)指數(shù)、血脂水平、高敏C反應(yīng)蛋白以及首發(fā)主要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)。
“既往許多研究證實(shí)，IMT可預(yù)測人群的心血管事件，已成為評價多種抗AS藥物療效的替代指標(biāo)。”張運(yùn)院士介紹，早在2007年，國際期刊《循環(huán)》（Circulation）上就發(fā)表了一篇納入8項(xiàng)RCT研究的匯總分析，當(dāng)時的數(shù)據(jù)顯示，頸總動脈IMT每增加0.1毫米，心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加15%，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加18%。因此，結(jié)合當(dāng)時對IMT的諸多研究結(jié)果，張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)選用了IMT作為CAPITAL試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。
事實(shí)上，后期不斷開展的研究證明了選擇IMT作為主要研究終點(diǎn)的前瞻性。2021年，著名動脈粥樣硬化雜志ATVB，發(fā)布了一篇研究IMT對于冠心病診斷重要性的匯總分析，發(fā)現(xiàn)超聲測量所得的頸總動脈IMT對于區(qū)分顯著性/非顯著性冠脈狹窄、辨別單支/兩支/多支血管病變都具有非常顯著的作用，也證實(shí)IMT和冠心病診斷密切相關(guān)。
時至今日，IMT已成為多種抗AS藥物療效評價的替代指標(biāo)，再次印證了張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)當(dāng)年對IMT這一終點(diǎn)選擇的精妙之處。
通心絡(luò)顯著降低IMT和斑塊面積、延緩逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)、安全性良好
張運(yùn)院士CAPITAL研究介紹
研究挑戰(zhàn)和突破點(diǎn)：“多重危險(xiǎn)因素”+“基礎(chǔ)西藥治療”
CAPITAL研究納入我國18個省35家臨床中心的1212例受試者，所有受試者隨機(jī)分為通心絡(luò)組（N=607）和安慰劑組（N=605）。通心絡(luò)組和安慰劑組均有超過50%的患者有高血壓病史，部分患者有糖尿病病史、抽煙史，因此基線人群是一個具有“多重危險(xiǎn)因素”的人群。
同時，這些患者在隨機(jī)分組時，大多已經(jīng)接受了基礎(chǔ)西藥治療（如阿司匹林、他汀類藥物、ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑等），這也是CAPITAL試驗(yàn)的一個重要特點(diǎn)——沒有限制患者的基礎(chǔ)西藥治療。
張運(yùn)院士強(qiáng)調(diào)，這些藥物本身就會對IMT造成影響，所以，在西藥治療的基礎(chǔ)上，通心絡(luò)膠囊是否還能夠進(jìn)一步干預(yù)AS斑塊變化，是本研究的重磅突破之一。
主要終點(diǎn)IMT：顯著降低
圖2：主要終點(diǎn)IMT
如圖2所示，虛線代表安慰劑組，實(shí)線代表通心絡(luò)組。結(jié)果顯示，盡管兩組患者均在使用基礎(chǔ)西藥治療，但安慰劑組的IMT在持續(xù)上升，而通心絡(luò)組的IMT則傾向下降，兩組的IMT朝著相反的方向變化，并在隨訪12個月時達(dá)到顯著性差異。24個月時，通心絡(luò)組和安慰劑組的平均IMT年變化率分別為-0.00095毫米（95%CI：-0.00330 ~-0.00141）和0.01312毫米（95%CI：0.01076 ~0.01548），差值為-0.01407（95%CI：-0.01740 ~-0.01073，P<0.001）。
次要終點(diǎn)斑塊面積：顯著減小
圖3：次要終點(diǎn)斑塊面積
如圖3所示，圖3-A為血管長軸斑塊面積，圖3-B為血管短軸斑塊面積，藍(lán)線為通心絡(luò)組，紅線為安慰劑組。從兩圖可見，與基線比較，通心絡(luò)組治療24個月時頸動脈長軸和短軸最大斑塊面積分別減小0.513 mm2和0.234 mm2，而對照組分別增加1.671 mm2（P=0.003）和3.031 mm2（P＜0.001）。
次要終點(diǎn)血管重構(gòu)指數(shù)：恢復(fù)正常水平
圖4：次要終點(diǎn)血管重構(gòu)指數(shù)
血管重構(gòu)指數(shù)（RI）分為兩類，RI＜0.95為負(fù)性重構(gòu)，RI＞1.05為正性重構(gòu)，比值在0.95-1.05之間則為無重構(gòu)。血管重構(gòu)與頸動脈斑塊發(fā)展過程中發(fā)生的代償性血管擴(kuò)張（正性重構(gòu)）或收縮（負(fù)性重構(gòu)）相關(guān)。從圖4可見，RI＜0.95組中，24個月時通心絡(luò)組顯著增加（交互P值=0.008）；RI＞1.05組中，兩組12個月和24個月時均減低，但通心絡(luò)組減低程度大于安慰劑組（P<0.001，交互P值<0.001）。因此，無論正性還是負(fù)性重構(gòu)，服用通心絡(luò)膠囊后，都會趨向回歸正常。
次要終點(diǎn)首發(fā)主要心血管事件：發(fā)生率顯著減低
圖5：次要終點(diǎn)首發(fā)主要心血管事件
圖5，藍(lán)線是通心絡(luò)組，紅線是安慰劑組。通心絡(luò)組主要心血管事件首發(fā)時間顯著晚于安慰劑組，且兩條曲線一直在分離，到24個月時兩組心血管事件發(fā)生率有成倍的差距，達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（7.7% vs 13.2%，P=0.002）。進(jìn)一步病因分析發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生率降低是造成兩組心血管事件顯著差異的主要原因（P=0.005），這和通心絡(luò)膠囊穩(wěn)定斑塊的作用具有直接關(guān)系。
藥物相關(guān)副作用：兩組之間無顯著差異，證實(shí)通心絡(luò)的用藥安全
通心絡(luò)組和安慰劑組與治療相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告率分別為9.1%和7.4%（P=0.29），以上腹部不適和頭痛最為多見。
依從性分析顯示，兩組服用藥物比例分別為通心絡(luò)組98.2%，安慰劑組99.8%。因不良事件而停藥的比例分別為通心絡(luò)組2.2%（13/604），安慰劑組3.8%（23/605）。藥物的相關(guān)副作用，兩組之間沒有顯著差異，證實(shí)通心絡(luò)膠囊比較安全。
CAPITAL研究登權(quán)威期刊，通心絡(luò)干預(yù)動脈粥樣硬化獲國際認(rèn)可
CAPITAL研究證實(shí)，在亞臨床AS患者中，在現(xiàn)代常規(guī)抗AS治療的基礎(chǔ)上，加用通心絡(luò)膠囊治療可以延緩頸動脈IMT、斑塊面積和血管重構(gòu)的進(jìn)展，且安全性良好。不過，未來仍需要開展進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)以明確通心絡(luò)膠囊對于AS患者長期心血管事件的影響。
2019年，本研究的相關(guān)論文發(fā)表于國際權(quán)威科技期刊《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，獲得國內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注與認(rèn)可。
“在本研究發(fā)表的時候，有一個重要的困難。”張運(yùn)院士回憶道：“這是我們國家在國際上發(fā)表的第一個蟲類中藥臨床試驗(yàn)報(bào)告，而以往都是用草藥，因此國際社會學(xué)術(shù)界對蟲類中藥抱有很大的抵觸情緒，這是本研究發(fā)表的一個重要困難點(diǎn)。”盡管困難重重，張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)依舊攜手全國18個省市的35家研究中心攻堅(jiān)克難，最終獲得重磅成功。
“研究發(fā)表以后，國家中醫(yī)藥管理局、中華中醫(yī)藥學(xué)會舉行了盛大的新聞發(fā)布會，邀請了全國百余家新聞媒體參加了發(fā)布會?！睆堖\(yùn)院士對CAPITAL研究所獲的國內(nèi)外高度評價感到自豪：“中國科學(xué)院陳可冀院士、中華中醫(yī)藥學(xué)會前會長王國強(qiáng)和世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會創(chuàng)會副主席兼秘書長李振吉都到會表示祝賀。”
中國科學(xué)院葛均波院士發(fā)表評論指出：“張運(yùn)院士為我們找到了阻斷動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的鑰匙”。中國中醫(yī)科學(xué)院院長、中國工程院黃璐琦院士在影響因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》雜志上發(fā)表綜述，指出“CAPITAL試驗(yàn)顯示出通心絡(luò)膠囊能減少斑塊面積和血管重構(gòu)指數(shù)，且無顯著的副作用”這一結(jié)論。
結(jié)語
張運(yùn)院士牽頭開展的CAPITAL研究用國際公認(rèn)的評價方案，證實(shí)了通心絡(luò)膠囊抗AS的安全性和有效性——可以顯著延緩IMT、斑塊面積、血管重構(gòu)指數(shù)的進(jìn)展，減少主要心血管事件發(fā)生率，且安全性良好。
“近年來，國家始終在強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)研究的重要性，而CAPITAL研究是我們國家在世界上報(bào)道的第一個蟲類中成藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)！”張運(yùn)院士感嘆道。
《美國生理學(xué)雜志》編輯部也曾評價通心絡(luò)膠囊“為未來可能發(fā)展成心腦血管病事件的高?；颊唿c(diǎn)燃了希望之燈！”。未來，圍繞通心絡(luò)膠囊抗AS的有效成分及其對AS防治作用的探索，尚有待專家學(xué)者們共同探索，期待CAPITAL研究取得的成果，能夠?yàn)殚_展中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)研究和促進(jìn)中醫(yī)藥國際傳播提供助力。
