脂肪組織是機體最重要的能量儲存場所，同時也是重要的內(nèi)分泌器官，在維護健康、免疫反應(yīng)、食欲調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用【1】。人體脂肪的過度沉積易引發(fā)肥胖帶來的糖尿病和心血管等代謝疾病，嚴重影響機體健康；而在動物生產(chǎn)中，動物脂肪沉積的多少嚴重影響著生產(chǎn)效率、繁殖性能、抗病力以及肌肉和脂肪比例等經(jīng)濟性狀，因此深入了解脂肪沉積過程，為改善人類體脂的合理分配和沉積，促進人體健康，提高動物生產(chǎn)性能都具有重要意義。
N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）是真核生物mRNA上含量最豐富的一種RNA修飾【2】，在甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（Writers），去甲基化酶（Erasers）和m6A結(jié)合蛋白（Readers）的共同介導(dǎo)下，m6A能夠動態(tài)可逆的調(diào)控mRNA穩(wěn)定性、翻譯，可變剪切等，進而全方位影響多種重要的生物學(xué)過程【3-6】。近年來研究表明，m6A在脂肪細胞分化聚酯中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用【7,8】，但對于m6A調(diào)控脂肪沉積的分子機制尚不明確。
2019年8月26日，浙江大學(xué)王新霞/汪以真團隊在Autophagy期刊在線發(fā)表了題為m6A mRNA methylation controls autophagy and adipogenesis by targeting Atg5 and Atg7的文章，首次揭示了m6A甲基化通過影響自噬調(diào)控脂肪沉積的新機制。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠和豬的前體脂肪細胞中，F(xiàn)TO能夠正向調(diào)控自噬，促進脂肪沉積；敲除FTO能夠負調(diào)控自噬，同時抑制脂肪沉積，“FTO-自噬-脂肪沉積”之間是什么關(guān)系？這引起研究人員的極大興趣，經(jīng)檢測自噬相關(guān)的重要基因以及一系列回補和正反實驗，最終證實FTO是通過調(diào)控ATG5和ATG7的表達影響自噬過程。利用LC-MS/MS，結(jié)合最新的m6A-seq技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)ATG5和ATG7的3′-UTR存在2-3個m6A位點，這些m6A位點是YTHDF2識別的靶點，同時也是ATG5，ATG7發(fā)生降解的“信號”，干擾FTO后，這些位點m6A修飾水平提高，被YTHDF2識別并降解，導(dǎo)致ATG5，ATG7蛋白表達量顯著下降，抑制自噬體的形成和自噬流發(fā)生，最終抑制了脂肪沉積過程。為了進一步證實此現(xiàn)象也存在于活體中，研究人員在小鼠的脂肪組織中特異性敲除FTO，發(fā)現(xiàn)其他組織沒有顯著變化，小鼠白色脂肪沉積顯著降低，脂肪組織中的ATG5和ATG7表達水平降低，自噬過程被顯著抑制。該研究首次揭示了m6A甲基化介導(dǎo)的自噬在脂肪沉積中發(fā)揮了重要調(diào)控作用，這為脂肪沉積調(diào)控研究提供了新思路，為發(fā)展預(yù)防和治療肥胖的方法提供新靶點。浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院王新霞副教授和博士生吳睿帆為該研究的共同第一作者，汪以真教授為該論文的通訊作者。近年來，王新霞/汪以真團隊一直圍繞脂肪沉積的表觀遺傳調(diào)控機制，重點研究m6A甲基化在脂肪沉積中的調(diào)控作用，取得了部分重要成果，并在Autophagy、Nature Communications、RNA biology、The FASEB Journal、Cell Death & Disease和International Journal of Obesity等期刊上發(fā)表一系列研究論文。https://doi.org/10.1080/15548627.2019.16596171. Tran, T. T., & Kahn, C. R. Transplantation of adipose tissue and stem cells: role in metabolism and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2010. 6(4), 195-213.2. Fu Y, Dominissini D, Rechavi G, He C. Gene expression regulation mediated through reversible m(6)A RNA methylation. Nat Rev Genet 2014; 15:293-306.3. Zhao X, Yang Y, Sun BF, Shi Y, Yang X, Xiao W, et al. FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine regulates mRNA splicing and is required for adipogenesis. Cell Res 2014; 24:1403-19.4. Wang X, Lu Z, Gomez A, Hon GC, Yue Y, Han D, et al. N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. Nature 2014; 505:117-20.5. Wang X, Zhao BS, Roundtree IA, Lu Z, Han D, Ma H, et al. N(6)-methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency. Cell 2015; 161:1388-99.6. Zheng GQ, Dahl JA, Niu YM, Fedorcsak P, Huang CM, Li CJ, et al. ALKBH5 Is a Mammalian RNA Demethylase that Impacts RNA Metabolism and Mouse Fertility. Mol Cell 2013; 49:18-29.7. Wu R, Liu Y, Yao Y, Zhao Y, Bi Z, Jiang Q, et al. FTO regulates adipogenesis by controlling cell cycle progression via m(6)A-YTHDF2 dependent mechanism. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 2018; 1863:1323-30.8. Yao Y, Bi Z, Wu R, Zhao Y, Liu Y, Liu Q, et al. METTL3 inhibits BMSC adipogenic differentiation by targeting the JAK1/STAT5/C/EBPbeta pathway via an m(6)A-YTHDF2-dependent manner. FASEB J 2019; 33:7529-44.
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