責(zé)編丨迦溆
肺作為一個(gè)復(fù)雜的多功能器官，對(duì)人類生存至關(guān)重要。肺臟自近端到遠(yuǎn)端包括氣管、支氣管、小支氣管和肺泡等結(jié)構(gòu)，對(duì)氣體交換和抵御病原體入侵至關(guān)重要。這些不同位置的結(jié)構(gòu)，其上皮細(xì)胞的類型也不同。在小鼠的氣管和大支氣管中，肺上皮細(xì)胞包括纖毛細(xì)胞（ciliated cell）、棒狀細(xì)胞（club cell）、杯狀細(xì)胞（goblet cells）和未分化的基底細(xì)胞（basal cell）【1】。小支氣管上皮細(xì)胞類型包括纖毛細(xì)胞、棒狀細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（neuroendocrine cell）。肺泡上皮細(xì)胞主要包括I型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type 1 cell, AT1 cell）和II型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type 2 cell, AT2 cell）【1】。這些類型的細(xì)胞對(duì)維持肺穩(wěn)態(tài)、功能和促進(jìn)肺損傷修復(fù)非常重要。
不同位置的上皮細(xì)胞能維持并修復(fù)各自區(qū)域的上皮層，文獻(xiàn)報(bào)道basal cells、club cells和AT2 cells能分別維持并修復(fù)氣道、支氣管和肺泡處的損傷【2】。有的上皮細(xì)胞具有更強(qiáng)大的分化能力，有研究發(fā)現(xiàn)在流感病毒引起的肺損傷修復(fù)過程中，P63+Krt5+ basal cell能分化為club cell、AT1和AT2 cell。還有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)去除basal cell后，上皮細(xì)胞club cell能再去分化為basal cell以響應(yīng)肺損傷修復(fù)。除了以上這些干細(xì)胞類型，近年來還有一種新的可能存在的肺干細(xì)胞被提出，它位于小支氣管與肺泡交界處bronchioalveolar duct junctions(BADJs)，共表達(dá)club cell分子標(biāo)記Secretoglobin1a1 (Scgb1a1 or CC10) 和AT2 cell分子標(biāo)記Surfactant Protein C (Sftpc or SPC)，被稱為支氣管肺泡干細(xì)胞（bronchioalveolar stem cells, BASCs）【3】。以往的研究通過抗體染色、細(xì)胞分選、類器官培養(yǎng)等體外方法研究BASCs的功能，而BASCs缺乏獨(dú)特的分子marker，作為一種新的肺多能干細(xì)胞在體內(nèi)肺損傷修復(fù)中承擔(dān)什么角色一直存在爭(zhēng)論，傳統(tǒng)的譜系示蹤技術(shù)并不支持BASCs的存在以及參與肺修復(fù)再生的功能。
2月18日，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周斌研究組、季紅斌研究組以及中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦研究組合作在Nature Genetics在線發(fā)表了題為Lung regeneration by multipotent stem cells residing at the bronchioalveolar duct junction的研究成果。該研究利用雙同源重組系統(tǒng)（Cre-loxP 和Dre-rox）發(fā)現(xiàn)位于支氣管肺泡交界處的肺支氣管肺泡干細(xì)胞具有多種肺上皮細(xì)胞分化的潛能，并結(jié)合多種小鼠損傷模型揭示了這群干細(xì)胞在體內(nèi)具有再生肺臟的能力，為肺臟的修復(fù)和再生研究提供了新的研究方向及理論基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用基于Cre-loxP和Dre-rox雙同源重組的報(bào)告基因小鼠R26-RSR-LSL-tdTomato，并結(jié)合能特異性標(biāo)記CC10+細(xì)胞的Scgb1a1-CreER小鼠和特異性標(biāo)記SPC+細(xì)胞的Sftpc-DreER小鼠，通過交配獲得Scgb1a1-CreER; Sftpc-DreER; R26-RSR-LSL-tdTomato（BASCs tracer）三基因型小鼠來特異性標(biāo)記CC10+SPC+ BASCs。通過體內(nèi)驗(yàn)證，證明此策略能特異性地標(biāo)記示蹤BASCs。
結(jié)合支氣管損傷（Naphthalene誘導(dǎo)）和肺泡損傷（Bleomycin誘導(dǎo)）兩種模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，在支氣管損傷后BASCs能分化為支氣管上皮club cell和ciliated cell，而在肺泡損傷后BASCs又能分化為肺泡上皮AT2和AT1 cell，證明了BASCs的分化多能性。同時(shí)，研究人員構(gòu)建了一種新的基于雙系統(tǒng)并用于克隆分析的新報(bào)告小鼠R26-Confetti2，通過克隆分析在單個(gè)細(xì)胞水平上揭示了BASCs的多向分化潛能。進(jìn)一步，研究人員還通過對(duì)BASC進(jìn)行深度單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，鑒定出了新的BASCs特征性分子，揭示了BASC在轉(zhuǎn)錄組圖譜上位于club cell和AT2 cell之間，并發(fā)現(xiàn)BASCs內(nèi)部也具有一定的異質(zhì)性，反映了其向不同潛能分化的干細(xì)胞特征。
總的來說，體內(nèi)肺多能干細(xì)胞BASCs的發(fā)現(xiàn)以及其分化功能的鑒定將為肺疾病治療方法、肺臟的損傷修復(fù)以及再生醫(yī)學(xué)研究提供新的思路。
圖注：肺多能干細(xì)胞BASCs能夠促進(jìn)肺損傷修復(fù)再生。利用BASCs-tracer可以特異性標(biāo)記并示蹤C(jī)C10+SPC+ BASCs。在支氣管損傷后，BASCs能分化為支氣管上皮club cell、ciliated cell，而在肺泡損傷后BASCs能分化為肺泡上皮AT2和AT1 cell。
據(jù)悉，周斌研究員，季紅斌研究員，彭廣敦研究員為該論文共同通訊作者。周斌組博士后劉巧珍，博士生劉擴(kuò)，景乃禾組博士生崔桂忠為該論文共同第一作者。該研究得到了生化細(xì)胞所的景乃禾研究員和曾藝研究員、暨南大學(xué)的蔡冬青教授和田雪瑩教授、阜外醫(yī)院的胡盛壽教授和聶宇教授、交通大學(xué)的任濤教授和黃荷鳳教授等大力支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-019-0346-6
參考文獻(xiàn)：
1、Morrisey, E. E. & Hogan, B. L. Preparing for the frst breath: genetic and cellular mechanisms in lung development. Dev. Cell 18, 8–23 (2010).
2、Hogan, B. L. et al. Repair and regeneration of the respiratory system: complexity, plasticity, and mechanisms of lung stem cell function. Cell Stem Cell 15, 123–138 (2014).
3、Kim, C. F. et al. Identifcation of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer. Cell 121, 823–835 (2005).
附：中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦課題組招聘研究助理及博士后
本課題組的主要研究方向是多能干細(xì)胞的時(shí)空分子譜系以及基于干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，利用本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的自動(dòng)化單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)以及原位空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（Geo-seq）來揭示在體多能干細(xì)胞在器官發(fā)育、疾病與組織再生中的分子譜系，以及多能干細(xì)胞參與器官重建的機(jī)制與功能，在Developmental Cell，Nature Protocols，Nature Genetics，F(xiàn)1000 Faculty Review，National Science Review等期刊上發(fā)表多篇研究論文以及綜述（實(shí)驗(yàn)室主頁：http://sourcedb.gibh.cas.cn/zw/zjrc/201808/t20180824_5059164.html）。課題組目前承擔(dān)中國(guó)科學(xué)院A類戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家干細(xì)胞重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室以及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，誠(chéng)聘干細(xì)胞分子譜系以及再生醫(yī)學(xué)相關(guān)研究助理/博士后1-2名。
職位責(zé)任：
在實(shí)驗(yàn)室已有的單細(xì)胞以及空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)基礎(chǔ)上繼續(xù)開發(fā)高分辨率、高通量的原位單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，承擔(dān)干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化應(yīng)用方向的課題研究任務(wù)。
應(yīng)聘要求：
1、研究助理要求具有生命科學(xué)相關(guān)專業(yè)，碩士?jī)?yōu)先；博士后要求生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域即將或已獲得博士學(xué)位，以第一作者在SCI刊物上發(fā)表過干細(xì)胞或發(fā)育領(lǐng)域相關(guān)研究論文；
2、熱愛科研、進(jìn)取心強(qiáng)，工作積極主動(dòng)，樂于學(xué)習(xí)新知識(shí)新技術(shù)，具備良好的責(zé)任心和團(tuán)隊(duì)合作精神、良好的溝通交流能力、較強(qiáng)的中英文交流寫作能力；
3、在單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)及高通量測(cè)序數(shù)據(jù)分析方面（RNA-seq\ChIP-seq等）受過良好訓(xùn)練者優(yōu)先考慮。
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