《Clinical Endocrinology (Oxf)》 2021 年3月 27日在線發(fā)表澳大利亞Nèle F Lenders, Warrick J Inder, Ann I McCormack撰寫的綜述《對臨床無功能性垂體瘤開展精準治療。Towards precision medicine for clinically non-functioning pituitary tumours》（doi: 10.1111/cen.14472.）。
目的:臨床無功能垂體腫瘤(NFPT)是一組具有不同結果的異質(zhì)性腫瘤。本敘述性（narrative）綜述的目的是總結在常規(guī)實踐和研究環(huán)境中預測因素的可用數(shù)據(jù)。
設計:對發(fā)表在同行評議期刊上的論文進行文獻回顧，調(diào)查NFPT的臨床、放射影像、病理和遺傳預測因素。
結果:幾個臨床和放射影像學因素與NFPT的復發(fā)和/或進襲性相關，包括較大的大小和術前/術后的生長速度。在常規(guī)臨床實踐中，轉(zhuǎn)錄因子免疫組化的應用提高了亞型識別，包括“高風險”亞型。許多其他病理和遺傳學生物標志物在研究環(huán)境中顯示了預測預后的希望。
結論:NFPT是一種異質(zhì)性腫瘤，以不同的表現(xiàn)、發(fā)病機制和結果為特征。對腫瘤生物學理解的持續(xù)改進可能會為改善NFPT的綜合預后和精準醫(yī)療鋪平道路。
引言
無功能垂體腫瘤(NFPT)約占所有垂體腫瘤的30%，60%在60歲以后確診。報告的發(fā)病率為一般人群中為每10萬人有15至20例。臨床定義為無激素分泌超量，NFPT包括一組病理異質(zhì)性的腫瘤。2017年WHO對垂體腫瘤的分類導致了范式的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在的診斷基于細胞譜系，由轉(zhuǎn)錄因子結合激素免疫組化(IHC)決定。因此，NFPT是一個由促性腺激素細胞、零細胞、多激素垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子1 (Pit-1)陽性和“靜默性”促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、生長激素細胞和泌乳素細胞腫瘤組成的多樣化群體。
垂體腫瘤一般為良性，約45-55%為侵襲性（invasive），15%表現(xiàn)有進襲性（aggressive）行為，0.1-0.2%為垂體癌。雖然侵襲性疾病被認為是進襲性疾病的先決條件，腫瘤侵襲性并不等同于腫瘤進襲性。除了侵襲性，進襲性垂體腫瘤(APT)表現(xiàn)出快速生長的臨床特征，或盡管有最佳的標準治療方法，但仍有臨床相關的生長。垂體癌(PC)的定義是存在顱腦脊髓或遠處的疾病播散。泌乳素細胞和促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌是最常見的，臨床上無功能垂體癌僅占15-30%的患者。
手術是NFPT的主要治療手段，可產(chǎn)生顯著的腫塊占位效應。腫瘤的大小，侵襲性和外科專業(yè)技術是全切除的主要決定因素，術后的實踐是多種多樣的，并依賴于醫(yī)療中心。對臨床上不顯著的殘留腫瘤進行監(jiān)測是常見的做法，在某些情況下需要二線治療，包括重復手術和放療。重復手術除了顯著的成本(廣泛的地域差異，從9992歐元 - 35000美元)外，還會增加垂體功能低下和其他手術并發(fā)癥的風險。傳統(tǒng)的分割放療也伴隨相當大的風險，包括垂體功能低下(10年后發(fā)生率為50%)，而發(fā)生腦血管疾病、神經(jīng)認知功能障礙和繼發(fā)性腦腫瘤較少見。最近，有報道稱立體定向放射外科(SRS)的并發(fā)癥發(fā)生率較低:10年時垂體功能低下發(fā)生率為21%，視覺功能障礙/其他顱神經(jīng)損傷發(fā)生率為0-7%。早期數(shù)據(jù)表明，藥物治療可能有一定作用，特別是多巴胺激動劑(DA)和生長抑素合成類似物(SSA)，盡管它們目前沒有用于治療NFPT 的常規(guī)臨床實踐。替莫唑胺(Temozolomide)是一種口服烷基化化療，特別是在其他治療方案已經(jīng)用盡的情況下，目前被認為是(包括NFPT)進襲性垂體瘤（APT）和垂體癌（PC）的一線全身治療。
在過去的幾十年里，在理解垂體瘤的生物學、自然史、預后和潛在的治療靶點方面有了重大的發(fā)展。在此，我們將回顧臨床、放射影像學和生物學因素方面的最新進展，這些因素可能有助于預測這類異質(zhì)性腫瘤的行為。
常規(guī)臨床評估和管理中的預測因素
表現(xiàn)
NFPT患者通常表現(xiàn)出腫塊占位效應的癥狀，也可能偶然發(fā)現(xiàn)。診斷時年紀輕與較大的進襲性行為風險相關，盡管研究結果并不一致。同樣，在一些但不是所有的研究中，女性與較大的再生長和復發(fā)風險相關。
放射影像學特征
放射影像學評估是NFPT術前評估的重要組成部分。較大的腫瘤大小與復發(fā)、再生長和進襲性有關。在對接受保守治療的NFPT的縱向評估中，大的NFPT較小的對照組有較大的生長趨勢和需要外科干預。此外，垂體癌（PC）幾乎總是來自表現(xiàn)為大的腫瘤，雖然大多數(shù)大的腫瘤并沒有演變成具有進襲性的。海綿竇和/或蝶竇侵襲預示著持續(xù)的疾病和手術后復發(fā)的風險，至少部分原因是大體全切除的可能性較低。
作為預測NFPT行為的輔助方法，生長模型被提出。然而，這僅在一些小的回顧性研究中得到了檢驗，受到對術前影像學及術后長期隨訪的系列研究可行性的限制。兩項關于NFPT的小型縱向研究收集了一系列磁共振成像(兩項研究中均≧4例)，然后將生長模型與體積數(shù)據(jù)進行擬合。報告的生長我買回來變化很大，腫瘤呈現(xiàn)出指數(shù)（exponential）、線性（linear）和邏輯（logistic）生長模式。盡管加速生長被認為是進襲性垂體瘤（APT）的一個標志，但迄今為止，這種生長模式尚未在模型研究中得到觀察。在一項對NFPT的回顧性評估中，T1加權平掃圖像的MRI紋理分析可以預測復發(fā)或進展。紋理和體積分析均顯示作為NFPT行為預測工具的前景?？赡鼙砻鞒霈F(xiàn)APT的生長模式和/或速度仍有待確定。
手術的結果
腫瘤大小、侵襲性和外科專業(yè)技術的程度影響手術全切除的效果。2012年的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析報告了有殘留腫瘤的患者的再生長發(fā)生率為46%，而無殘留病變患者的復發(fā)率為12% 。復發(fā)通常發(fā)生在初次手術后的1-5年，但有幾項研究報道在術后>10年，且受到隨訪期的限制。殘留疾病的位置也可能影響再生長，鞍外腫瘤的5年再生長發(fā)生率為53%，鞍內(nèi)腫瘤的5年再生長發(fā)生率為20%。在有鞍外殘留的患者中，有海綿竇侵襲的患者的復發(fā)時間比沒有海綿竇侵襲的患者短。在一項回顧性研究中，108例NFPT患者術后平均隨訪64個月，鞍上殘留的位置、大小和生長速度與再干預相關。雖然存在殘留腫瘤對復發(fā)有重要的預后意義，但持續(xù)性疾病并不等同于進襲性行為，也不是進襲性行為的必要條件（imperative）。
放射治療的結果
在2018年的歐洲內(nèi)分泌學會(ESE)對APT和PC管理的臨床實踐指南中,建議對盡管接受過手術仍繼續(xù)生長的和有明顯的殘留病變伴增殖性標志物升高的NFPT進行放射治療。然而，在實踐中,使用術后放射治療取決于各自的醫(yī)院,一些對即使沒有生長或增殖標志物升高的殘留病變常規(guī)進行放療,而其他則不然。治療方案包括分割立體定向放射治療(FSRT)和立體定向放射外科（SRS）。這兩種方法均被認為是非常有效的，方法的選擇取決于腫瘤相對于視覺器官的大小和位置。放療作為NFPT輔助治療的療效的證據(jù)僅限于少數(shù)小型、非隨機研究，隨訪期限制了關于長期后遺癥和腫瘤再生長的明確結論。盡管如此，雖然有包括(5年15-23%)垂體功能低下和(1-6.5%)神經(jīng)功能受損的較高的并發(fā)癥發(fā)生率，放療與較低的再生長率(5年腫瘤控制率85-100%)有關。在對在兩個中心接受治療的126例術后NFPT患者結果的一項對比研究中,一個常規(guī)應用放療和另一個單純觀查,放療組10年和15年無進展生存率是93%，非放療組10年和15年無進展生存率是68%和33%。最近一項對NFPT中SRS的系統(tǒng)回顧報告顯示，5年的局部控制率為94%，10年的局部控制率為83%。納入的研究都是回顧性的，報告了輔助和挽救性SRS治療的組合。在接受放射治療的患者中，腫瘤進一步生長預示著較差的預后，并被認為是進襲性行為的標志。
證據(jù)一直支持放射影像學評估和手術結果對NFPT預后的重要性。有關臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)不一致，排除了對預后價值的結論。放療在很大程度上是有效的控制腫瘤殘留，并且放療后的生長預示著較差的結果。然而，為了避免放療的長期并發(fā)癥，需要更大的研究來指導患者的選擇。
常規(guī)病理評估中的預測因素
細胞譜系和“高風險”亞型
世界衛(wèi)生組織2017年的分類代表了垂體瘤常規(guī)病理評估的范式的轉(zhuǎn)變。由轉(zhuǎn)錄因子表達決定的細胞系是垂體腫瘤分型的基礎(圖1)。T-box轉(zhuǎn)錄因子(T-Pit)引發(fā)（give rise）促腎上腺皮質(zhì)激素細胞，類固醇因子1 (SF-1)引發(fā)促性腺激素細胞，垂體特異性陽性轉(zhuǎn)錄因子1 (Pit-1)引發(fā)包括生長激素細胞、泌乳素生長激素細胞、泌乳素細胞、促甲狀腺激素細胞等Pit-1細胞譜系(表1)。
根據(jù)臨床上沒有明顯的分泌超量的激素來定義,NFPT作為一個整體，包括促性腺激素細胞、零細胞,多激素Pit-1 陽性、以及，起源于促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、生長激素細胞或泌乳素細胞的靜默性腫瘤。2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)將某些類型的NFPT診斷為具有“較高的復發(fā)風險”和/或進襲性行為，從而凸顯出準確診斷的重要性。
靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤(SCT)
促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤是通過T-Pit轉(zhuǎn)錄因子的表達作組織學定義，并以從明顯的庫欣病到“靜默性”腫瘤等一系列激素超量分泌為特征。在某些情況下，激素的分泌可能隨時間而變化。靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤(SCT)約占NFPT的3-20% 。流行率報告是異質(zhì)性的，可能是由于分類方法上的差異，包括qRT-PCR（實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應）、轉(zhuǎn)錄因子免疫組化和激素免疫組化，以及抗體的相關變異，解釋和報告實踐。事實上，在NFPT中，SCT可能被低估，一項關于NFPT的回顧性研究證明，25%的激素免疫陰性腫瘤顯示T-Pit和/或阿黑皮素原（proopiomanocortin ，POMC) mRNA表達。
雖然SCT在2017年WHO分類中被歸類為“高風險”腫瘤，但支持這方面的文獻有限，結果相互矛盾。雖然一些研究表明，SCT以侵襲性和復發(fā)為特征，但其他研究則沒有這樣認為。最近一項比較SCT和其他NFPT亞型的薈萃分析得出結論，不能證明SCT有較高的復發(fā)風險。盡管如此，作者觀察到一小部分患者隨著時間的推移表現(xiàn)出進襲性，并指出這種行為沒有預測因素。數(shù)據(jù)的局限性來自診斷標準、復發(fā)報告、隨訪時間和應用常規(guī)放射治療的異質(zhì)性。從非分泌狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉置跔顟B(tài)是極其罕見的，這預示著較差的預后，包括惡性的預兆（heralding of malignancy）。有大量證據(jù)表明SCT的一個子集表現(xiàn)出進襲性行為。對這些腫瘤的發(fā)病機制的進一步了解可能有助于在未來開發(fā)出識別這一進襲性亞群的預后標志物。
靜默性泌乳素細胞腫瘤和生長激素細胞腫瘤
靜默性泌乳素細胞腫瘤是罕見的，在NFPT報告的患病率在0.6-1.6%之間。有人推測，泌乳素的分泌減少可能是分化不良的標志，盡管這還有待證實。同樣，靜默性生長激素細胞腫瘤在NFPT中占-2%的患病率。與有功能的同類相比，它們更多見的是多激素，稀疏顆粒，體積較大，增殖指數(shù)較高。最近的一項單中心研究表明，與靜默性促性腺腺激素細胞腫瘤相比，靜默性生長激素細胞腫瘤以女性居多，在平均3.9年的隨訪中，傾向于體積較小但復發(fā)率較高。超過50%的免疫組織化學共表達泌乳素，2(12%)例在隨訪期間出現(xiàn)臨床相關性超量分泌的證據(jù)。靜默性泌乳素細胞腫瘤和生長激素細胞腫瘤并不常見;有限的文獻和很少幾項研究的表明它們可能有進襲性行為的傾向。
Pit-1陽性多激素腫瘤
Pit-1陽性的多激素腫瘤(以前稱為“靜默亞型3”)約占NFPT的10%，其特征是Pit-1陽性并伴有一種或多種垂體激素免疫表達和存在核球形。這些可能是臨床靜默性或功能性的，存在于年輕的患者，并與MEN1綜合征相關。腫瘤具有侵襲性，Ki67升高，全切除率低，復發(fā)率。免疫組化可顯示激素GH、PRL、βTSH的表達，ER-ɑ和-ɑ亞基的表達變化。在一個回顧性病例系列有31例“靜默亞型3腺瘤”，大多數(shù)表現(xiàn)為大腫瘤伴鞍旁延伸;所有患者Pit-1散陽性，除3例外，其余都有一項或多項Pit-1腺垂體激素陽性。在此基礎上，作者提出這些腫瘤可能代表一系列Pit-1譜系的分化，從“分化良好”到“分化差”的變體（from 'well-differentiated’ to 'poorly-differentiated’ variants）。在平均49個月的隨訪中，53%的腫瘤殘留患者有進展，盡管接受全切除術的患者沒有一例復發(fā)。在另一個單中心回顧性系列研究中，27例“靜默亞型3”腫瘤患者在平均69個月的隨訪中，59%的患者總體疾病持續(xù)性和/或復發(fā)。70%的患者實現(xiàn)了大體全切除，其中37%的患者觀察到復發(fā)。Pit-1陽性多激素腫瘤是一種異質(zhì)性的、定義不明確的具有進襲性行為傾向的腫瘤。然而，迄今為止的研究因數(shù)量少、診斷分類不同和缺乏比較數(shù)據(jù)而受到限制。
零細胞腫瘤
在文獻中，零細胞腫瘤(NCT)的存在受到了挑戰(zhàn)，有些人提出，在廣泛采用轉(zhuǎn)錄因子免疫組化方法之前，該診斷類別是由于方法上的局限性所引起的。NCT被描述為腺垂體瘤，缺乏向產(chǎn)生激素的細胞分化的免疫組化證據(jù)。確切的患病率和預后影響是未知的，考慮到最近對分類的修訂。在一項對516例連續(xù)NFPT作評估的研究中，強調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子分析在正確識別這些腫瘤中的重要性?；诩に孛庖呓M化，有119例零細胞腫瘤（NCT），而在經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子分析后，這些患者被重新分類為79例Pit-1陽性，32例SF-1陽性和2例T-Pit陽性。只有6例(1%)最終被歸類為真正的NCT 30。另一項最近的回顧性研究報告NCT占腺垂體腫瘤的4.5% 。
兩項回顧性研究比較了NCT和靜默性促性腺激素腫瘤。在一項研究中，NCT是基于激素和SF-1免疫組化陰性的，在另一項研究中，激素和所有轉(zhuǎn)錄因子免疫組化陰性。相比促性腺激素腺瘤，NCT有較高的增殖性指數(shù)，更有可能是侵襲性的，有更大的復發(fā)傾向，和/或更糟糕的臨床結果。雖然數(shù)據(jù)表明真正的NCT很罕見，可能比促性腺激素腺瘤具有更高的進襲傾向，但證據(jù)仍然有限，研究數(shù)量較少，方法上存在異質(zhì)性。
證據(jù)支持納入轉(zhuǎn)錄因子分析，以便識別“高風險”腫瘤。然而，研究大多是回顧性的小型的研究，研究方法多種多樣。
增殖標志物和臨床病理分級
Ki67是細胞增殖的標志物，通過對細胞進行MIB-1抗體免疫染色來評估。Ki67≧3%與腫瘤復發(fā)有關，被廣泛認為是潛在進襲性腫瘤行為的預測因子。一些作者建議將10%作為可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的截斷值(cut-off)。在2004年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類中描述了一個新術語，“不典型腺瘤（atypical adenoma)”，描述腫瘤的Ki67≧3%，有絲分裂計數(shù)≧2 / 10高倍鏡視野(HPF)， p53染色陽性。然而，已知的良性和惡性腫瘤之間的Ki67值有重疊，一些研究報告低Ki67表達的早期復發(fā)和/或臨床進襲性。此外，不一致的實驗室技術、腫瘤的異質(zhì)性和觀察者之間的顯著差異阻礙了Ki67報告。自那以來，所定義的”不典型腺瘤“的臨床應用一直受到質(zhì)疑，并在世界衛(wèi)生組織2017年分類中被省略（omit）。在這個新的分類系統(tǒng)中，Ki67和有絲分裂計數(shù)繼續(xù)被包括在腫瘤的評估中，p53被認為有有限的療效。在NFPT亞型中，Ki67變異性表明增殖指數(shù)和“較高的風險”譜系可能是疾病的獨立預測因素。
2013年，提出了垂體腫瘤的五級臨床病理分類，包括預測因素侵襲性(放射影像學和/或組織學)和“增殖性”(至少存在三項中的二項:Ki67≧3%，有絲分裂計數(shù)≧2 / 10 HPF和p53升高)。在8年的隨訪中，侵襲性和增殖性腫瘤(2b級)與非侵襲性和非增殖性腫瘤(1a級)相比，復發(fā)風險增加了12倍。這些發(fā)現(xiàn)隨后在前瞻性的和最近的NFPT回顧性隊列中得到驗證。有強有力的證據(jù)支持使用垂體腫瘤臨床病理分級。重要的是，還不清楚這種分類是否可以通過與其他生物標志物的整合來得到加強。
