《Advances in Experimental Medicine and Biology》雜志. 2023年7月刊載[1405:377-403.]意大利 Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta的Ignazio G Vetrano , Andrea Gioppo , Giuseppe Faragò , 等撰寫的綜述《血管母細胞瘤和其他血管源性腦或脊髓腫瘤。Hemangioblastomas and Other Vascular Origating Tumors of Brain or Spinal Cord》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_14.）。
血管母細胞瘤(HBs)是一種高度血管化、生長緩慢、罕見的良性腫瘤(WHOⅰ級)。然而，它們是成人最常見的原發(fā)性小腦腫瘤。另一個常見部位是脊髓(2-10%的原發(fā)性脊髓腫瘤)。HBs由基質和毛細血管細胞（stromal and capillary vascular cells）構成;大體上，HBs表現(xiàn)為伴或不伴囊性成分的結節(jié)性腫瘤。雖然大多數(shù)HBs是散發(fā)性的(57-75%)，但它們代表von Hippel-Lindau 病(VHL)的一個特殊組成部分，VHL是一種具有高外顯率的常染色體顯性綜合征，原因是VHL基因發(fā)生了種系致病突變，而VHL基因是一種腫瘤抑制基因，染色體位置在3號染色體短臂。VHL病決定了多種良惡性腫瘤，最常見的是HBs、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤、胰腺神經內分泌腫瘤和內淋巴囊腫瘤。多達20%的患者是由無家族史的新發(fā)致病性變異引起。尚不清楚這些腫瘤(尤其是散發(fā)型)的許多流行病學細節(jié)。散發(fā)性HBS患者的中位年齡約為40歲。超過三分之二的VHL患者在一生中會出現(xiàn)一種或多種中樞神經系統(tǒng)HBs;對于VHL，初診患者通常較散發(fā)腫瘤患者年輕。最常見的表現(xiàn)體征和癥狀與顱內壓升高、小腦體征或脊髓受累的情況下脊髓改變有關。磁共振成像是診斷、評估和隨訪散發(fā)性和綜合征相關HBs的金標準;很少進行血管造影，因為通過磁共振很容易得到診斷。然而，無癥狀病變的診斷并不會自動導致治療作用，因為需要平衡治療風險和可能出現(xiàn)的神經功能障礙，因為考慮到HBs可能仍然無癥狀，并且具有靜態(tài)或緩慢生長的行為。在這種情況下，定期隨訪可能是有效的治療方案，直至患者無癥狀。目前并無被證明對HBs有效的實際藥物療法。手術是這些腫瘤的主要治療方法。在HBs患者尤其是VHL患者的長期管理中觀察或放療也有一定作用;在少數(shù)特定患者中，建議在手術切除前進行血管內治療。本章對中樞神經系統(tǒng)HBs的流行病學、臨床表現(xiàn)、組織病理學和神經影像學特點進行系統(tǒng)綜述。此外，散發(fā)型和VHL型HBS的遺傳學和分子生物學值得特別關注。此外，我們將描述所有可用的治療方案以及隨訪管理。最后，我們將簡要報告其他血管源性腫瘤，如血管內皮瘤、血管瘤或血管肉瘤。
14.1背景和流行病學
1928年，Harvey Cushing在描述中樞神經系統(tǒng)(CNS)血管畸形時，提出了血管母細胞瘤的概念，以區(qū)別于血管瘤性畸形(to distinguish this lesion from angiomatous malformations)。血管母細胞瘤(HBs)是罕見的高度血管化、緩慢生長的良性腫瘤(WHOI級)，由基質和毛細血管細胞(包括內皮細胞和周細胞)組成，約占所有顱內腫瘤的2%，占原發(fā)性脊髓腫瘤的2-10% 。此外，它們約占所有后顱窩腫瘤的7-8%，使其成為成人中最常見的原發(fā)性小腦腫瘤。可表現(xiàn)為伴或不伴囊性成分的結節(jié)性腫瘤。否則，更常見的是可見一個較大的囊腫和一個較小的壁結節(jié)。尚不清楚這些腫瘤(尤其是散發(fā)型)的許多流行病學細節(jié)。據估計，顱內HB的總發(fā)病率為0.153 / 100,000人-年。正如綜述和薈萃分析中報告的那樣，男性患者略多(53.1% vs. 45.0%)，中位年齡為40歲(范圍15 - 95歲)。HBs在兒科人群中很少被描述，發(fā)病率低于1 / 100萬人，主要與von Hippel-Lindau病(VHL)相關。雖然大多數(shù)HBs是散發(fā)性的(57% - 75%)，但它們代表了VHL的一個特定組成部分;高達72%的VHL患者會產生一種或多種中樞神經系統(tǒng)HBs。在后顱窩定位方面，散發(fā)性患者比與VHL相關的HBs更常見(57% vs. 43%) 。受VHL影響的患者通常表現(xiàn)出多種HBs:在這種情況下，初次診斷的患者可能比散發(fā)型患者年輕。最常見的表現(xiàn)體征和癥狀與顱內壓升高、小腦體征或脊髓受累的情況下脊髓改變有關。
14.2遺傳學、免疫學和分子生物學
了解HBs的遺傳和分子基礎的中心是VHL基因突變，它可以決定多個地區(qū)的腫瘤。HBs是VHL病的特征性表現(xiàn)，可判斷多種良惡性腫瘤，最常見的是中樞神經系統(tǒng)和視網膜HB、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤、良性附件囊腺瘤（benign adnexal cystadenomas）、胰腺神經內分泌腫瘤和內淋巴囊腫瘤;常發(fā)生腎囊腫、胰腺囊腫和附睪囊腫。VHL是一種具有高外顯率(>90%)的常染色體顯性綜合征，由位于3號染色體短臂的VHL腫瘤抑制基因(3p25.3)的種系單等位基因致病突變引起。高達20%的患者是由新生致病性變異體引起，因此無家族史。該基因在VHL中的致病作用發(fā)現(xiàn)于近30年前；從那時起，關于VHL病的發(fā)病機制和分子過程的研究蓬勃發(fā)展。所涉及的VHL基因變異具有異質性，包括單個或多個外顯子缺失(30-40%的患者)、刪除突變(truncating mutations)(30%的患者)和錯義變異（missense variants）。VHL 1型疾病與CNS和視網膜HBs、RCC相關，而嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤罕見;VHL 2型與頻發(fā)的嗜鉻細胞瘤或副神經節(jié)瘤相關。表型變異性是VHL病的顯著特征，基因型與表型的相關性是VHL病的眾所周知的特征。VHL基因編碼一種腫瘤抑制蛋白，與延伸蛋白C、延伸蛋白B、Cul-2和Rbx1形成復合體(VCB-CUL2)，作為泛素-蛋白連接酶，最終決定細胞蛋白的泛素依賴性蛋白水解。在VHL中，突變集中在包含一個延伸蛋白C的的結合位點的ɑ結構域（ɑ-domain）和包含缺氧誘導因子(HIF)的結合位點β結構域周圍。HIF增強細胞對葡萄糖的攝取，增加血管生成、生長和有絲分裂因子的表達，在調節(jié)和協(xié)調細胞對低氧的反應中起著關鍵作用。VHL-HIF信號通路在CNS血管母細胞瘤的血管生成中是至關重要的。VCB-CUL2復合體的主要作用靶點正是HIF: VHL蛋白復合體在調節(jié)HIF-1和HIF-2亞基的表達中起關鍵作用，HIF-1和HIF-2亞基在缺氧條件下促進血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)的轉錄。VHL基因的缺失或突變決定了蛋白復合體功能的喪失;因此，HIF不受VHL介導的降解，并激活這些生長因子的轉錄失調，從而促進VHL的腫瘤發(fā)生。VHL蛋白缺陷細胞產生高水平的缺氧誘導信使RNA，如VEGF、血小板源性生長因子多肽(PDGF)、轉化生長因子(TGF)和紅細胞生成素(EPO)，這也解釋了紅細胞增多癥的發(fā)病。該通路涉及脯氨酰羥化酶域蛋白2 (prolyl hydroxylase domain protein 2，PHD2)， PHD2靶向HIF-2ɑ，通過VHL蛋白降解HIF-2ɑ。低氧可能導致HIF-2ɑ的穩(wěn)定和EPO基因的轉錄激活，從而導致紅細胞量的增加。PHD2和VHL的突變或HIF-2ɑ和EPOR的功能獲得性突變是紅細胞增多癥的明確病因，從而解釋了VHL蛋白通路與紅細胞增多癥之間的關系。與VHL相關的紅細胞增多癥的特征是循環(huán)中EPO水平升高，不同于真性紅細胞增多癥，真性紅細胞增多癥是一種血清EPO水平低的原發(fā)性形式，這是由于紅系祖細胞。有趣的是，Chuvash紅細胞增多癥是一種常染色體隱性紅細胞增多癥(見于俄羅斯聯(lián)邦Chuvashia的患者)，與VHL基因突變相關，不伴HBs或腎細胞癌。
最近，除了經典的VHL-HIF通路外，其他信號通路在HBs腫瘤發(fā)生中的作用也被提出。HBs(特別是基質細胞)表達與成血管細胞祖細胞一致的幾種中胚層標記，并且HBs的腫瘤起源細胞很可能是中胚層來源的胚胎成血管細胞， VHL蛋白和延長蛋白C之間的結合決定了JAK2泛素化和JAK-STAT通路的抑制。因此，成血管祖細胞也可能通過抑制JAK-STAT通路分化為腫瘤細胞。
雖然所有這些機制都充分解釋了HBs在VHL中的起源，但尚不清楚它們在散發(fā)性HBs中的作用。VHL基因的雙等位基因失活以及所有隨之發(fā)生的HIF途徑的改變是綜合征型HB發(fā)病的主要原因，在散發(fā)的HBs中，VHL基因的雙等位基因失活率在10% - 33%之間。使用更先進的技術作為二代測序，VHL突變率和雙等位基因失活率分別上升到56%和46% 。因此，在散發(fā)性HBs中，經典的發(fā)病機制不足以解釋腫瘤的發(fā)生。此外，Takayanagi等報道了VHL相關HBs的雙等位基因VHL失活率為64%，散發(fā)性HBs的雙等位基因VHL失活率為52% ，但其他VHL相關腫瘤(如透明細胞RCC)的雙等位基因VHL失活百分比高于綜合征HBs。其他表觀遺傳或未知的機制可能在綜合征型和散發(fā)性HBs的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。在64%和57%的VHL相關HBs和散發(fā)性HBs中發(fā)現(xiàn)了3號染色體上的雜合性缺失(LOH)，而VHL啟動子的超甲基化僅在散發(fā)性腫瘤中觀察到，在散發(fā)性腫瘤中，對VHL表達的表觀遺傳抑制可能導致VHL失活。最近的全基因組和全外顯子組測序分析發(fā)現(xiàn)了新的可能參與rcc發(fā)病的候選基因:位于染色體3p上的多溴1 (PBRM1)， BRCA-1相關蛋白1 (BAP1)和SET域包含蛋白2 (SETD2) 。另一個有趣的發(fā)現(xiàn)是，總是在散發(fā)性HBs中，第6和10號染色體上的LOH頻率較高，這表明除了3p2 .3的經典VHL基因外，位于這些染色體上的一些基因可能也發(fā)揮了作用。正如2017年所報道的，在43%的散發(fā)性HBs中發(fā)現(xiàn)了6號或10號染色體的LOH ，主要發(fā)生在10q，該基因編碼人類癌癥中最常見的腫瘤抑制因子之一磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN) 。因此，HBs發(fā)生腫瘤的確切機制仍不清楚，尤其是散發(fā)性HBs。
14.3組織病理學和形態(tài)學
HBs可表現(xiàn)為多種形態(tài):可表現(xiàn)為實質性、實質性-囊性，或以囊性為主，伴有由基質細胞和致密毛細血管網組成的小的壁性的、血管化結節(jié)(solid, solid-cystic, or mainly cystic with a small mural, vascularized node composed of stromal cells and a dense capillary network )。血管母細胞瘤內病理性增加的血管通透性導致超濾液外滲到間質間隙，最終決定發(fā)生瘤周水腫。以囊性和(或)實質型為主的腫瘤在組織學特征上具有高度相似性;因此，差異化往往具有挑戰(zhàn)性。HBs具有豐富的血管，薄壁毛細血管緊密排列，以基質細胞分隔。盡管間質細胞僅占腫瘤的20%，但間質細胞是含有參與腫瘤發(fā)生的遺傳改變的腫瘤細胞。大體上，HBs表現(xiàn)為高度血管化的病灶，與周圍組織分界清楚，常部分呈囊性。切面呈紅黃雜色。組織學上腫瘤呈雙相性，主要由兩種成分組成:大的空泡化的間質細胞和密集的毛細血管增生血管網。這些成分的不同比例被描述為“細胞”，主要是基質細胞和“網狀”變異體，它們也可能具有不同的遺傳途徑(圖14.1)。間質細胞代表腫瘤的腫瘤成分，偶見核不典型和深染，大小不一。
圖14.1血管母細胞瘤的組織學特征(蘇木精-伊紅染色)。網狀變異型(a)，由數(shù)個細血管和基質細胞組成，由于脂滴的積聚而表現(xiàn)出典型的“透明細胞”形態(tài)。相反，細胞型的特征是致密間質腫瘤細胞(b)。
在石蠟包埋的組織學標本中，毛細血管HBs的典型“透明細胞”形態(tài)是由于基質細胞上存在大量含脂的空泡。這一特征可作為鑒別診斷轉移性腎細胞癌或毛細血管HBs的基礎，而這是一個復雜的挑戰(zhàn)，因為VHL病患者易患腎細胞癌。鄰近實質可見毛細胞樣膠質增生和Rosenthal纖維，類似毛細胞型星形細胞瘤。核分裂象和增殖指數(shù)(Ki67/MIB1)較低，多數(shù)< 1%。圖14.1血管母細胞瘤的組織學特征(蘇木精-伊紅染色)。網狀變異型(a)，由數(shù)個細血管和基質細胞組成，由于脂滴的積聚而表現(xiàn)出典型的“透明細胞”形態(tài)。
在免疫組化分析中(圖14.2)，血管成分表達內皮標志物，如CD34、血管性血友病因子(或因子VIII相關抗原)和VEGF，以及其受體VEGFR-1和VEGFR -2的相應內皮表達，提示由基質細胞核內的缺氧誘導因子驅動的血管生成激活。間質細胞高表達細胞骨架中間絲波形蛋白(Vimentin)和抑制素，有助于鑒別HB和其他透明細胞腫瘤，如RCC。此外，基質細胞還不同程度地表達S100、神經細胞黏附分子(NCAM)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、表皮生長因子受體(EGFR)、CXCR4和水通道蛋白-1等多種標志物。HBs發(fā)病的遺傳學基礎是引起VHL病的抑癌基因VHL的突變;VHL的體細胞突變也以散發(fā)性形式存在。VHL基因編碼一種蛋白，在低氧條件下參與HIF-1和HIF-2的降解，促進HIF-1和HIF-2的降解,促進如VEGF和PDGF等促血管生成因子的轉錄。當VHL蛋白的這種調節(jié)功能喪失時，結果是這些生長因子的激活，促進HBs的腫瘤發(fā)生。病理性血管重塑是由HIF和VEGF失調引起的。該機制VHL相關腫瘤和散發(fā)性腫瘤中相似。散發(fā)性腫瘤的發(fā)生可能存在其他途徑。
圖14.2血管母細胞瘤免疫表型一種內皮細胞的CD34免疫染色，顯示致密的毛細血管網。b血管和基質細胞有豐富的VEGF表達。c基質細胞對抑制素的免疫反應性
14.4影像學和影像組學特征
14.4.1腦血管母細胞瘤
在60%的患者中，HBs由囊腫和壁結節(jié)組成。在其余40%的患者中，腫瘤為實性，無囊腫。尺寸從很小到幾厘米不等。
在平掃上，壁結節(jié)呈等/高密度，注射對比劑后強化。壁結節(jié)周圍為壁無強化的低密度囊腫;鈣化和出血罕見。CT血管造影可顯示動脈供血。
14.4.1.1 MR表現(xiàn)
壁結節(jié)在T1和T2加權像上呈等信號，注射對比劑后呈強均勻增強(圖14.3)。在某些情況下存在明顯的流空。囊性成分T1加權像呈低信號，T2加權像呈高信號，DWI呈稍低或明顯低信號。磁共振灌注成像顯示相對腦血容量比較高，明顯高于轉移瘤。
14.4.1.2血管造影表現(xiàn)
血管造影很少進行，因為磁共振很容易作出診斷。供血動脈擴張和腫瘤泛紅延長突出了這些腫瘤的血管性質(圖14.3)。
圖14.3小腦HB。小腦軸位T2加權(a)和t1加權(b)圖像顯示小腦不均質腫塊伴明顯的流空(白色箭頭)和周圍水腫。軸位T1增強MR圖像(c)顯示腫塊明顯強化。椎體血管造影(d-f)顯示腫瘤呈強烈的染色。
14.4.2脊髓血管母細胞瘤
25%的脊髓血管母細胞瘤為實質性，而其余患者通常為實質性和囊性混合成分。腫瘤通常位于脊髓背表面淺表，可伴有空洞或空洞性脊髓積水。有時，較大的脊髓空洞可能與小結節(jié)型HBs有關，主要見于有癥狀患者。脊髓HBs多位于胸段，較少位于頸椎。CT不常規(guī)使用，因為脊髓結節(jié)的顯示有限。在某些情況下，可以檢測到骨重塑。CT血管成像有助于術前規(guī)劃和術中指導。
14.4.2.1 MR表現(xiàn)
小腫瘤(<10毫米)通常在T1加權像上呈等信號，其特征是均勻的對比增強。較大的病灶在T1加權像上趨向于低信號或混合等低信號，強化不均勻(圖14.4)。在T1和T2加權像上?？梢娏鰞妊骺斩春兔黠@的后引流靜脈，尤其是大的病變。T2加權圖像上的低信號邊緣是含鐵血黃素沉積的結果?？梢娂顾鑳鹊闹車[。在有多種HBs的患者中，廣泛水腫累及大面積脊髓，產生與硬脊膜動靜脈瘺相似的靜脈高壓。
圖14.4脊髓HB。對比掃描(b)后的矢狀位T2 (a)和T1顯示C7-T1脊髓病變，幾乎占據了整個椎管。小的局灶性空洞出現(xiàn)在C2-C4水平。頸部血管造影(c - d)顯示腫瘤持續(xù)呈紅色，引流靜脈擴張。
14.4.2.2血管造影表現(xiàn)
脊髓血管造影顯示動脈擴張，腫瘤呈明顯的紅色，引流靜脈增大。腫瘤的主要供血動脈來自神經根動脈，但偶爾也可來自脊髓前動脈。脊髓血管造影可檢測到通常與von Hippel-Lindau病相關的其他較小病變(圖14.5)。
圖14.5 Von Hippel-Lindau病。該患者是一名患VHL的46歲男性，正在接受脊柱HBs隨訪。MR矢狀位T2 (a-b)和增強后T1 (c - d)顯示脊髓腫脹，多個壁結節(jié)和突出的髓靜脈(白色箭頭)。脊髓DSA (e)顯示多個腫瘤呈紅色，由神經根動脈供血，尾側擴張的靜脈引流。
14.5臨床表現(xiàn)
HBs的癥狀變化很大，通常與腫瘤生長、囊腫形成和瘤周水腫引起的占位效應有關。腫瘤部位在很大程度上決定了臨床表現(xiàn)。HBs占所有后顱窩(PCF)腫瘤的7-8%，但它們主要發(fā)生于小腦半球(76%)，使其成為成人中最常見的小腦原發(fā)腫瘤。因此，最常見的癥狀和體征與顱內壓增高有關(50%)，其次為小腦體征(33%)。如果有腦積水，94%的患者在腫瘤切除術后無需額外干預即可消退，只有少數(shù)術前腦室擴張的患者需要放置分流或其他治療。對1,515例患者(共計1,759個腫瘤)進行的薈萃分析表明，其中大多數(shù)(1,30個)發(fā)生在小腦。就診時最常見的神經系統(tǒng)癥狀通常是頭痛、頭暈、平衡障礙、共濟失調和惡心;顱神經綜合征較為罕見，而吞咽困難見于20%以上的腦干HBs患者。它們占所有顱內HBs的5% - 15% ;它們最常見于obex（閂）區(qū)域。頭痛、感覺障礙、吞咽困難、打嗝和步態(tài)改變（Headache, sensory impairment, swallowing difficulties, hiccups, and gait alterations）是最常見的癥狀和體征。
HB是一種生長緩慢的腫瘤，因此在確診前癥狀的平均持續(xù)時間可能很長，最長可達數(shù)月，尤其是在散發(fā)性腫瘤中。然而，這種方法在VHL中有很大的不同。80%以上的VHL患者在一生中至少發(fā)生1種全腦脊髓HB:此類患者的平均發(fā)病年齡為33歲;90%以上的VHL患者在一生中會發(fā)生多種HBs ，確定了嚴格跟進的必要性。VHL的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和遺傳學檢查。在有VHL家族史的患者中，單個CNS HB、嗜鉻細胞瘤或RCC就足以診斷。隨訪必須包括對可能受累的不同區(qū)域和器官(如視網膜)的分析。對于無VHL家族史的患者，2個HBs或1個HB與1個VHL相關腫瘤相關均可提示VHL病，需通過基因分析確診。此外，在這些患者中，具體的體征或癥狀取決于腫瘤的解剖位置。
在所有患者中，兒童HB的發(fā)病都是不尋常的事件，兒童HB的臨床表現(xiàn)與成人略有不同。在兒童期，腦HBs最常見的體征與顱內壓增高有關，臨床病程較快，主要原因是梗阻性腦積水。
兒童HBs的診斷通常具有VHL的特征.脊髓HBs的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的確切位置;癥狀和體征可包括疼痛、無力、麻木、運動力量減弱、感覺障礙、反射亢進和膀胱急迫性的各種組合。這種臨床表現(xiàn)很少急性發(fā)病:與其他髓內腫瘤不同，脊髓HBs需要緊急手術的急性髓內出血發(fā)生率低。與脊髓HB相關的脊髓空洞癥(發(fā)生于高達55%的患者)可導致臨床表現(xiàn)。
最后，有時診斷可繼發(fā)于其他相關的腫瘤和疾病，如視力損害(視網膜改變)、嗜鉻細胞瘤導致的血壓升高或體位性低血壓、動脈/靜脈血栓形成、肺動脈高壓和出血事件，所有這些都與紅細胞增多癥相關，其機制已在上文明確。
14.6治療方法
HBs的治療方案包括觀察、手術和放療。然而，手術是主要且通常是最有效的治療方法，特別是對于大的囊性腫瘤，伴有占位效應或進行性和嚴重的神經系統(tǒng)癥狀和體征。對于導致腦脊液循環(huán)障礙、隨后出現(xiàn)腦積水和顱內高壓的后顱窩HBs尤其如此。在某些特定的患者中，外科治療可以先于血管內治療。無癥狀病變的檢出并不會自動導致手術切除指征:需要權衡干預和神經功能缺損的風險與HBs可能保持無癥狀、靜止或緩慢生長的可能性。在這種情況下，定期監(jiān)測是一種有效的治療方案，直至患者無癥狀。對于最初采用保守治療的患者，在隨訪期間實施神經外科手術的適應證可能是繼發(fā)于腫塊效應的發(fā)生或增加，通常是由于囊腫的形成和生長或水腫。
對于小體積或復發(fā)的HB，尤其是VHL患者，放射外科治療是可行的、微創(chuàng)的選擇。在脊柱放射外科被引入作為一種治療選擇之前，對不適合手術切除的患者采用常規(guī)分割外照射放療，但結局不明確。由于靶區(qū)周邊劑量衰減快，放射外科允許將治療劑量高的輻射輸送到受累區(qū)域，同時對周圍健康組織的累及最小?；煹淖饔梦⒑跗湮?，目前還沒有任何藥物被證實對HB有效。因此，有必要從多學科的角度來處理這些患者，為每個患者建立最佳的時機和更好的選擇。腫瘤的大小和生長速度、解剖位置、是否存在神經功能障礙、既往治療史，如果HB是散發(fā)性或與VHL相關，以及患者的偏好應作為多學科決策過程的一部分。
14.6.1外科干預
手術治療的重點是切除結節(jié);不需要切除囊腫壁，因為囊腫壁不具有腫瘤活性。因此，對于顱內和髓內腫瘤，沒有必要努力開窗或切除瘤周囊壁:如果切除基礎結節(jié)，囊腫通常均勻塌陷（uniformly collapses）。
考慮到HBs血供豐富，應整塊切除腫瘤，避免分塊切除后可能出現(xiàn)的大量出血(圖14.6)。當切除大型實體HBs時，潛在的失血可能相當大，而且這些腫瘤的功能表現(xiàn)可能類似動靜脈畸形。因此，第一步是在處理動脈化靜脈回流之前識別并閉塞供血動脈;否則，手術操作會導致腫瘤充血和術中或術后出血。從這個角度來看，通過吲哚菁綠熒光血管造影(ICG-VA)可以促進對腫瘤對應的不同血管的識別。該技術最初用于血管神經外科，其基礎是給予12.5 mg(不超過每日總劑量5 mg/kg)的ICG多次推注，以突出手術操作中暴露的顱內血管。此外，將FLOW800算法集成到蔡司手術顯微鏡中，可以通過暴露區(qū)域的彩色延遲圖，根據到半最大熒光的時間，對血流進行半定量評估。ICG-VA和FLOW 800分析也被用于CNS腫瘤(包括腦和脊髓HBs)的手術切除。使用ICG-VA，可以評估HBs導致的血流改變，更好地識別在腦表面可見的供血動脈、腫瘤結節(jié)和引流靜脈。
顯微外科技術的改進，與先進的術中神經電生理監(jiān)測的引入相關以及主要在術中成像方面的技術進步，已經降低了神經外科手術和HB切除術的總體發(fā)病率和死亡率。盡管術中MRI的成像質量非常高，但由于昂貴和耗時，它還沒有擴散。相反，超聲在神經外科手術中的應用越來越頻繁，一些研究已經顯示了該技術在手術中腫瘤檢測中的作用。在標準的b模式檢查中，在高質量的灰度圖像中檢測和可視化超聲，HBs表現(xiàn)為高回聲病變，低回聲的液囊腫也可以很好地顯示。然而，b模分析在腫瘤灌注方面提供的信息很少，這也是借助多普勒。超聲造影(CEUS)的引入可以突出腫瘤及其血管供應(也位于深部腫瘤腔室，在腦表面不直接可見)，從而與ICG熒光血管造影協(xié)同工作。超聲造影劑由包裹在一層蛋白質或聚合物中的空氣微泡或惰性氣體構成。在CEUS中，HBs表現(xiàn)為結節(jié)狀高回聲腫塊，通常結節(jié)部分快速均勻強化，而囊腫不增強。
神經腫瘤學的另一種方法是熒光引導手術，基于給予熒光染料，選擇性地定位在腫瘤區(qū)域，并可在整合到顯微鏡中的特定濾過器下可視化。神經外科中最常見的熒光示蹤劑是5-氨基酮戊酸(5-ALA)和熒光素鈉鹽(SF)?？诜o藥后，5-ALA在腫瘤細胞的卟啉合成途徑中代謝;即使這種染料在高級別膠質瘤的手術中發(fā)揮了關鍵作用，但其在HBs中的應用確實有限:事實上，5-ALA給藥后HBs似乎沒有熒光。
SF是一種合成的有機化合物，如果在麻醉誘導后以5 mg/kg的劑量靜脈給藥，由于血腦屏障的損傷，SF會在血管通透性改變的CNS區(qū)域累積。它在神經腫瘤學中作為熒光示蹤劑使用已顯示出在高級別膠質瘤、轉移瘤和其他腫瘤類型的切除術中顯示有顯著優(yōu)勢。與HBs打交道的經驗很少。術中，HBs的結節(jié)成分通常表現(xiàn)為極低熒光，而囊內液，如果存在，則為強熒光;因此，與2019 - 2013年描述的相同方案用于其他類型腫瘤時，SF與標準技術相比，在更好的腫瘤可視化方面似乎沒有增加顯著優(yōu)勢(Falco等)。然而，SF也可以以不同的方式按需注射，且劑量較低(75 mg)，以顱內血管造影的形式突出顯示顱內血管。通過這種方式，SF似乎可以更好地識別供血和引流血管，其作用與ICG-VA相似。
圖14.6小腦HB術中所見軸位(a)、矢狀位(b)和冠狀位(c) T1增強MRI顯示，右側小腦半球存在小腦囊性病變，并有一個均勻強化的結節(jié)(紅點)[注意，這是神經導航系統(tǒng)獲得的重建圖像，因此圖像的右側是實際的右側]。硬腦膜開放后的顯微鏡視圖(d)沒有顯示結節(jié)，只有一個紅色的動脈化靜脈(箭頭)，就在囊壁的淺表部分(箭頭)的上方?；译AICG熒光血管造影(e)和帶有延遲彩色圖的FLOW800分析(f)證實了這一發(fā)現(xiàn)。進入囊腫(g)后，壁結節(jié)明顯，呈特征性橙色;這是逐步確定，剝離(h-i)，并完全切除(j)。第二次ICG視頻血管造影(k)用FLOW800 (l)記錄了之前動脈化靜脈的血流正常化。
14.6.1.1顱內血管母細胞瘤的手術
散發(fā)和VHL相關的HBs均特別好發(fā)于幕下。手術治療后顱窩HBs安全有效，但術后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥主要包括出血、腦積水和假性脊膜膨出。具體的手術入路和手術部位取決于腫瘤大小和位置。對于后顱窩/腦干腫瘤，我們通常采用半坐位，因為它具有解剖定位更自然、腦靜脈減壓、腦脊液引流更有利于小腦牽拉等優(yōu)點。此外，由于半坐位可提供重力輔助引流，它可能會導致更干凈的手術視野和解剖，以及更低的雙極電凝需求。在專家的指導下，治療效果通常較好，完整的腫瘤切除術仍然是后顱窩HBs的最有效治療方法，其發(fā)病率和死亡率均可接受。
腦干的HBs值得單獨討論。由于解剖的復雜性和腦干的關鍵功能作用，手術治療位于該部位的HBs可確定較高的死亡率和發(fā)病率。此外，只有40%的患者與腦干HBs相關。因此，大多數(shù)腫瘤主要是與周圍結構直接接觸的實性/結節(jié)性。最后，腦干水腫似乎代表了一個不良預后因素。
腦干HBs的外科治療是可行和有效的。對于背側病變，可能需要枕骨下開顱術;相反，遠外側入路可以充分暴露腹側腫瘤的結節(jié)。C1和C2椎板切除有時是必要的，以增加低位病變的尾側暴露。最近一項對473例患者進行的薈萃分析報告了手術后的滿意結局，總體匯總死亡率和發(fā)病率分別為4%和13%。在長期隨訪中，94%的患者功能結局穩(wěn)定或改善。
幕上HB比幕下HB罕見，僅占所有VHL相關HB的1-6%，而幕上HB的首次診斷則可疑為VHL 。它們可以累及大腦、鞍區(qū)/鞍上區(qū)或位于腦室內。Mills等對VHL患者的幕上HBs進行了一項薈萃分析:與接受次全切除術的患者相比，在幕上HBs中，GTR確定無進展生存期(PFS)顯著改善;這些發(fā)現(xiàn)也在手術全切和單獨分割放療的比較中得到證實。
14.6.1.2脊髓血管母細胞瘤的手術
手術是髓內HBs的標準治療選擇，但有術后神經功能缺損的風險。對于腫瘤未到達脊髓表面的患者尤其如此:在這些患者中，應該沿后溝進行脊髓切開術。俯臥位通常是切除這種腫瘤的首選體位。根據患者年齡和脊柱形態(tài)特征，可以進行椎板切除術、椎板切開術或椎板成形術。在過去的幾年中，術中神經電生理監(jiān)測的引入顯著降低了髓內腫瘤手術的手術風險。功能性神經電生理指導可能在提高患者安全性的同時保留神經功能，但也可能有助于更徹底地切除腫瘤。運動誘發(fā)電位(MEP)、感覺誘發(fā)電位(SEP)和D波可用于此目的，并有既定的解釋和預警標準。尤其SEP，可以在顯微鏡下從正中縫（view of the median raphe）確認識別 ，其中潛在的腫瘤可以不對稱扭曲。在這種情況下，背柱（the dorsal column）可能會受損。
新的術中影像學技術也有助于減少脊髓操作，以識別和清除髓內HBs，增加切除程度，從而降低術后惡化的風險。近年來，IOUS在圖像引導的脊柱腫瘤手術中發(fā)揮了重要作用。顯露硬腦膜囊后，首次經硬腦膜檢查時，將多頻線性或微凸探頭置于透明無菌鞘內，有助于正確識別腫瘤位置。標準b型成像允許在兩個軸上識別和測量病變。在這種模式下，與周圍脊髓相比，HBs表現(xiàn)為高回聲，呈結節(jié)狀，均勻，常伴周圍囊腫和大囊樣外觀，或脊髓空洞樣擴張。對于脊髓內深埋的腫瘤，超聲有助于正確定位，從而調整脊髓切開術的范圍。超聲造影可快速、高度增強HBs，顯示均勻、明確的結節(jié);有時，可以看到供血動脈和引流靜脈，而瘤周囊腫沒有增強。
在指導HBs切除方面，SF通常不是必需的，而在一些深部脊柱腫瘤中，SF可幫助在脊髓切開術前定位病理結節(jié)。
顯微鏡下可見HBs較正常脊髓實質邊界清晰，具有特征性;它們主要沿脊髓的背側部分起源。應保持腫瘤包膜的完整性，以避免可能的術中出血。由于上述特征，散發(fā)性腫瘤的全切率為93% - 99% 。在6個月隨訪時，共有96%的VHL患者保持功能穩(wěn)定或改善，在5年時，有86%的患者保持功能穩(wěn)定，復發(fā)率低于7% 。VHL患者可發(fā)生多次髓內HBs，需多次手術治療。相反，腫瘤位于腹側與較高的術后功能惡化率相關。
盡管瘤周囊腫經常存在，但據報告55%的病例有真正的脊髓空洞，主要發(fā)生在頸髓定位。術后脊髓空洞減輕或消退發(fā)生在術后數(shù)周至1年以上，但功能改善程度應較快。
14.6.1.3術前栓塞
HBs的術前栓塞仍有爭議。該治療方法可減少術中出血，從而有利于腫瘤切除，最大限度降低手術風險。由于供血動脈體積小且迂曲，HBs的栓塞在技術上具有挑戰(zhàn)性。在大多數(shù)情況下，非靶向栓塞的風險超過了該操作的獲益。如一篇系統(tǒng)綜述所述，在111例患者中，手術切除前栓塞小腦HBs與較高的全切除率、估計失血量或并發(fā)癥發(fā)生率未相關。血管內手術本身與手術并發(fā)癥的顯著風險相關。作者的結論是栓塞不推薦用于治療顱內HBs。另一方面，Sultan等人描述了10例術前接受血管內栓塞的患者。血管內完全閉塞6例，近完全閉塞3例，不完全閉塞1例。術中出血極少且可控。他們得出結論，術前栓塞可提高顯微手術切除的安全性和有效性。頸髓內HBs代表了一個特定的問題:在這種情況下，如果供血動脈靠近脊髓前動脈，術前栓塞可導致椎動脈和脊髓前動脈閉塞，導致脊髓和后顱窩梗死。
14.6.2放療和化療
14.6.2.1放射治療
目前，切除術仍然是血管母細胞瘤的主要確定性治療方法，尤其是有癥狀的、散發(fā)的或大的和囊性的血管母細胞瘤。放療可通過標準分割放療(EBRT)、放射外科和分割立體定向放療(也稱為分次或分次放射外科)的方式進行，適用于排他放療和挽救性放療。由于靶區(qū)周邊劑量衰減快，放射外科允許將治療劑量高的輻射輸送到受累區(qū)域，同時對周圍健康組織的累及最小。由于這些特點，放射外科可能是治療HB的一種可行的、創(chuàng)傷較小的選擇。
14.6.2.2顱內放療
在90年代，放射治療在血管母細胞瘤治療中的作用是一個有爭議的問題，一些作者得出結論，放射治療在這些腫瘤的治療中無效。然而，其中大多數(shù)報告既沒有規(guī)定輻射劑量，也沒有使用足夠的輻射劑量。Mills及其共同作者的一篇綜述報告稱，在未指定任何輻射參數(shù)的情況下，HBs的純EBRT的PFS劣于手術全切除。然而，在放射外科出現(xiàn)之前，唯一可行的放射療法是傳統(tǒng)的放射療法。一些早期發(fā)表的關于這一主題的研究表明局部腫瘤控制率與輻射劑量呈正相關。常規(guī)分割方案下，高劑量EBRT照射劑量超過50 Gy, PFS更長。然而，總體結果并不理想，顯示腫瘤控制率高達57%。幾年后，立體定向放射外科的數(shù)據顯示VHL和散發(fā)病例的5年PFS率從63%到100% 。對14項關于放射外科治療HBs的研究進行的薈萃分析報告，所有顱內病變患者和脊柱病變患者的合并5年PFS分別為88.43%、88.44%和90.42% 。據報道，SRS治療血管母細胞瘤后的輻射誘導毒性為0 - 20% ，以及SRS治療對任何顱內腫瘤的影響。雖然在HBs治療中放射外科的應用越來越多，但在某些方面仍存在爭議。輻射劑量是關鍵的開放性問題。目前報道的處方劑量差異很大，最有效和最安全的劑量范圍尚未達成共識。Wang等報道了放射外科治療后的組織病理學結果，強調接受16 Gy的患者放射外科治療后仍有腫瘤細胞存在。而18 Gy組則完全沒有腫瘤細胞，18 Gy可作為合適的處方劑量。
另一方面，一些作者處方以高達25 - 30 Gy的單次分割劑量，而報告的毒性發(fā)生率與其他系列相似。如何更好地平衡放射外科治療HB的療效和安全性，還需要進一步研究。然而，盡管缺乏前瞻性試驗，但放射外科可被視為治療HBs的必要工具。
14.6.2.3脊髓血管母細胞瘤的放射治療
針對脊柱HB的立體定向放射外科研究報告，腫瘤大小穩(wěn)定(42%)或縮小(56%)，相對較少的不良長期臨床結局，而2%的腫瘤進展。Daly及其合作者分析了劑量學數(shù)據，顯示單次分割的中位脊髓最大劑量為22.7 Gy(范圍，17.8 - 30.9 Gy) 。急性后遺癥相對少見，通常較輕。3年局部腫瘤控制率約86%。這項研究提供了證據，證明小脊髓體積的高劑量輻射可以安全進行，并證實了放射外科作為脊髓HB的確定性治療的選擇。此外，當由于病變體積的原因無法進行單次分割時，現(xiàn)代技術通過分割或多期放射外科/立體定向放射治療擴大了放射外科的應用范圍。然而，人類脊髓對輻射的耐受性尚不明確。
目前，放射外科技術在HB病灶治療中的作用已毋庸置疑。然而，由于以下幾個因素，HBs管理中的精確放射治療模式已被證明難以建立:病例數(shù)量少，這些病變通常表現(xiàn)出緩慢的增長，以及需要極長的隨訪期才能準確評估治療的影響。盡管如此，與散發(fā)病例(44%)相比，放射外科是治療HBs的可行選擇，尤其是對于不可切除的病灶、術后肉眼可見殘留病灶的患者、醫(yī)學上不適合手術的患者和VHL患者，因為腫瘤沿顱脊軸多發(fā)病灶和腫瘤生長傾向更高(92.9%)。事實上，散發(fā)性HBs通常只有單發(fā)特征，而VHL患者往往有局部和遠處復發(fā)病灶。此外，根據解剖部位評估治療方案的選擇也至關重要。位于腦干和小腦的HBs生長速度(中位數(shù)分別為3.1 mm3 /年和1.2 mm3 /年)顯著快于位于脊髓和馬尾的HBs(中位數(shù)分別為0.3 mm3 /年和0 mm3 /年;p <0.0001)。
此外，一些部位，如延髓，即使仍然可以手術治療，也會導致嚴重的缺損和并發(fā)癥。在經過仔細選擇的病例中，肉眼觀察殘留病變可能是一種可行的選擇;如果嚴格隨訪可證實腫瘤進展，則建議手術或放療。
14.6.2.4化療
人們嘗試了不同的藥物治療，但沒有一種被證明可行和有效。例如，伏立諾他(Vorinostat)是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，美國FDA已批準其用于治療難治性皮膚Tt細胞淋巴瘤，但將其應用于VHL中的HBs并無價值。貝伐珠單抗是一種VEGF蛋白抑制劑，由于其可阻斷VEGF驅動的血管生成，因此在CNS腫瘤中有多種應用。有人提出將貝伐珠單抗用于VHL中復發(fā)性HBs，其中VEGF的過表達可促進血管生成。盡管有這一理論基礎，但所有研究均未能證明其對CNS HBs的療效。對于測試的其他藥物也是如此。舒尼替尼(Sunitinib)是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，已被FDA批準用于治療腎癌和胃腸道間質瘤;抑制作用于PDGF和VEGF受體的細胞信號傳導。在VHL患者中，舒尼替尼對視網膜毛細血管母細胞瘤有效，對轉移性腎癌的療效更好，而對腦和脊髓HBs的影響很小。選擇性多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼(Pazopanib)也作用于血管生成;已被批準用于腎癌和軟組織肉瘤。對37例VHL患者開展的一項臨床試驗表明，52%的RCC、53%的胰腺病變和僅4%的CNS HBs達到客觀緩解。此外,2例HBs患者在帕唑帕尼治療期間或停藥后立即發(fā)生出血;考慮到這些藥物在破壞血管完整性方面的作用，人們推測該藥物在災難性顱內或椎管內出血時可能發(fā)揮作用。因此，迄今為止還沒有獲得批準的全身性藥物治療。
14.6.3新的治療方法
生長抑素受體(SSTR)在可能產生HBs的血管母細胞前體細胞上的表達開啟了新的潛在治療策略。VHL患者的HBs在PET成像中顯示生長抑素類似物的攝取。在表達SSTR亞型1、2a、3、4和5的HBs中，生長抑素類似物奧曲肽確定了HBs基質細胞的劑量依賴性凋亡。該機制涉及BAX- caspase3通路，與經典的VHL-HIF通路無關。對1例不能手術切除的癥狀性鞍上HB患者，超適應證給予奧曲肽先皮下注射，后肌肉注射，每月1次，共9個月，經神經影像學和核醫(yī)學影像學證實，癥狀穩(wěn)定，腫瘤縮小。我們需要進一步研究，但這種方法可能是治療綜合征型HBs的一種新的和潛在的策略。
一項正在進行中的試驗評估了HIF-2拮抗劑PT2977對合并RCC的VHL患者的作用。目前尚不清楚此類分子是否也可影響HBs 。
一種有潛在價值的技術是激光間質熱療法(LITT)，這是一種治療顱內腫瘤的微創(chuàng)技術，它利用激光設備發(fā)射的熱量確定對病變或組織的選擇性消融。雖然它于1983年問世，但最初由于難以監(jiān)測熱損傷而限制了其在神經外科的應用。然而，MRI熱成像技術的發(fā)展使激光傳輸期間的實時熱成像和反饋控制成為可能。目前主要應用與惡性原發(fā)性和繼發(fā)性腦腫瘤相關。LITT也見于2例小腦HBs患者。然而，這項技術需要在更大的患者系列中進行更多研究，以更好地確定其在HBs管理中的可能作用。
14.7隨訪和預后
對于大多數(shù)CNS HBs，手術可實現(xiàn)安全的全切除。雖然術后可能出現(xiàn)輕度暫時性神經功能缺損，但通常在6個月內消退。完全切除后，腫瘤復發(fā)罕見，但并非不可能。在長期隨訪中，90%以上的腦干和脊髓部位的神經功能較術前穩(wěn)定或改善;這一比例上升到小腦HBs的98% 。相反，與其他部位相比，實性球部HBs患者的術后和長期預后較差，因為影響預后的并發(fā)癥較多。髓內HBs通常邊界清楚;據報道，93%- 99%的病例被全切除，術后5年86%的患者功能穩(wěn)定，散發(fā)HBs的復發(fā)率低于7% 。雖然手術結局總體良好，但存在的內臟VHL相關腫瘤常常影響預后和總生存期，這主要是由于RCC或HBs進展。
關于隨訪，必須考慮到影像學進展并不總是決定癥狀的發(fā)生:Peyre等在一系列廣泛的幕上HBs中表明，隨著時間的推移，增長率可以保持相對穩(wěn)定，尤其是VHL ；有時生長間隔之后是潛伏期間隔。如既往報道，VHL患者一生中會出現(xiàn)多種HB;與40歲以上的患者相比，20歲以下的患者更有可能發(fā)生新的HBs。這種可能性決定了嚴格的隨訪和合理的手術治療指征;然而，在有癥狀的腫瘤和伴發(fā)囊腫的腫瘤中，腫瘤進展明顯更快。根據對來自一個國家流行病學數(shù)據庫的1,307例病例進行的廣泛分析，Nguyen和共同作者表明，尤其是在白種人患者中，年齡較小和手術治療是總生存期的顯著獨立預后因素。所有這些考慮因素都更適用于散發(fā)性HBs，而不是綜合征性HBs。VHL患者傾向于出現(xiàn)新病變，估計每2.1年出現(xiàn)1個病變。Lonser等在包含250例VHL患者(總共2,336個腫瘤)的系列研究中表明，在平均6.9年的隨訪期間，其中72%出現(xiàn)了新的CNS HBs。在他們的研究中，51%的腫瘤保持穩(wěn)定;其余腫瘤的生長方式呈“跳躍型、線性或指數(shù)型”。腫瘤生長的關鍵因素之一似乎是解剖部位:腦干HBs的生長速度明顯快于脊髓HBs。然而，腫瘤生長與需要手術的癥狀進展之間并無直接關系:在最終評估時，2,346個HBs無癥狀(93.6%)，75例患者中只有159個腫瘤(6.3%)出現(xiàn)癥狀并接受了治療。所有這些因素都強調，腫瘤的大小和生長速度不一定決定癥狀;大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)長期穩(wěn)定。因此，明智的平衡是必要的:應治療有癥狀的HBs，但必須避免對可能不會進展的無癥狀腫瘤進行不必要的治療。
對可能受累器官的全面定期評估也是強制性的，家族篩查和咨詢至關重要。不同醫(yī)療機構采用了各種篩查方案:大多數(shù)機構每年進行一次MRI檢查，并建議定期進行MRI和超聲腹部篩查、眼科評估以及血漿或尿兒茶酚胺劑量。
一個特殊的方面是對妊娠期間散發(fā)和綜合征型HBs的診斷和隨訪:盡管此類關聯(lián)罕見，但并沒有增加與妊娠相關腫瘤的發(fā)生和生長風險。
14.8其他血管源性腫瘤
除HBs外，還有一些罕見的中樞神經系統(tǒng)血管源性腫瘤，屬于間葉性非腦膜上皮腫瘤，范圍從良性血管瘤到惡性血管肉瘤，中度惡性腫瘤為血管內皮瘤。孤立性纖維瘤/血管外皮瘤與上述腫瘤有一些共同的特征。更多良性腫瘤的治療方法尚不明確;然而，當觀察到腫瘤生長時，手術或放射外科手術是有效的治療選擇。進襲性肉瘤通常需要反復手術，隨后進行放化療，但預后仍然較差。
14.8.1血管瘤(Hemangioma)
血管瘤是一種相對少見的良性血管腫瘤，可遍及全身;某些特定亞型可能對某些區(qū)域有偏好。關于CNS，它們可以發(fā)生在海綿竇和眼眶，但也可以起源于凸面硬腦膜;很少有脊髓血管瘤的報道。最近有一種特殊的形式，即吻合血管瘤，可以類似于血管肉瘤那樣更具進襲性的腫瘤。這些腫瘤的組織學特征包括病變內存在大口徑血管，以及血管內血栓。這些腫瘤的鑒別診斷包括腦膜瘤、血管母細胞瘤和血管肉瘤:這有時會導致比需要更積極的治療。對于脊柱形態(tài)，單次和多次分割的手術或放射外科治療均顯示出有前景的結果，局部控制率高達94%，癥狀完全緩解和改善的患者比例分別為15-20%和91% 。報告的劑量與用于腦膜瘤的劑量相似。然而，腫瘤明顯縮小(體積縮小>50%)的患者接受的劑量(≥14 Gy)高于腫瘤部分縮小或無變化的患者。
14.8.2血管內皮瘤(Hemangioendothelioma)
上皮樣血管內皮瘤是介于血管瘤和進襲性肉瘤(如血管肉瘤)之間的中間實體。這種起源于血管的腫瘤通常被認為具有低度惡性的潛能。盡管如此，它仍然可以確定局部復發(fā)，并且很少有轉移擴散的報道。血管內皮瘤在中樞神經系統(tǒng)中罕見，起源于腦和脊髓。然而，當起源于周圍骨結構(主要是脊柱)時，它們也可以確定繼發(fā)于占位效應的神經系統(tǒng)體征和癥狀。神經外科對這種腫瘤的首次描述可追溯到1980年。Pearl在他最初的論文中提出了中樞神經系統(tǒng)受累的三種可能途徑:引流入顱內靜脈竇的頭皮腫塊，起源于硬腦膜的顱內腫塊，以及決定脊髓壓迫的硬膜外脊柱腫塊。脊柱形式可以無癥狀和偶然發(fā)現(xiàn)，但一個常見的表現(xiàn)癥狀是局部和放射性疼痛。組織學上描述了幾種形式，包括卡波西型（ Kaposi form）、上皮樣型、梭形細胞型和復合型(epithelioid, spindle cell, and composite form)。在免疫組化研究中，腫瘤細胞彌漫強陽性表達CD31，但不表達CD34。由于罕見，尚未確定這些病變的最佳治療方法(包括輔助治療的作用)。主要治療是局部切除，通常不進行放化療。盡管總體預后良好，但一小部分最具進襲性的亞型可能發(fā)生遠處轉移。在某些情況下，單獨放療被描述為首選治療。
14.8.3孤立性纖維瘤（ Solitary Fibrous Tumor）
2016年修訂的WHO分類克服了血管外皮瘤和孤立性纖維性腫瘤之間長期存在的區(qū)別。認識到這兩個實體共享NAB2和STAT6基因之間的融合，這導致了通過免疫組織化學檢測到的STAT6核表達的研究結果使我們認識到孤立性纖維性腫瘤和血管外皮瘤是重疊的實體。為此，2016年WHO腫瘤分類提出了孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤(SFT/HPC)的聯(lián)合名稱。同樣的CNS腫瘤分類修訂版將SFT/HPC分為3級:I級，在高膠原的情況下;細胞密度相對較低，梭形細胞病變(代表既往SFT);II級為細胞較多而膠原較少的腫瘤，與之前的HPC相對應;III級為惡性腫瘤，與間變性HPC相對應。2021年WHO分類最終取消了“血管外皮瘤”這一術語，該腫瘤現(xiàn)在僅稱為孤立性纖維性腫瘤(SFT) 。SFT非常罕見，占所有CNS腫瘤的不到1%。它們在神經影像學成像中可能被誤診為腦膜瘤，而先進的MRI技術可以幫助鑒別這兩種實體。以全切除為目的的手術是主要的治療方法。SFT具有較高的局部復發(fā)率，顱內轉移的發(fā)生已有報道。研究者還描述了顱外轉移，高達28%的患者發(fā)生顱外轉移，主要累及骨、肺和肝。間變性SFT的預后非常差。脊柱和脊髓部位甚至比顱骨受累更少見。脊髓SFTs通常為髓外硬膜下腫瘤，但很少描述髓內SFTs 。在一個包含90例患者133例SFTs的多中心病例系列中，立體定向放射外科確定了合理的局部腫瘤控制率，大多數(shù)患者的神經系統(tǒng)穩(wěn)定或改善?；诃h(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿的化療方案已用于晚期或復發(fā)病例，但SFT通常表現(xiàn)出一定的緩解。另一種有一定益處的化療聯(lián)合方案是基于替莫唑胺和貝伐珠單抗。針對PDGF和VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼(Sunitinib)獲得了更有前景的結果。
對于所有SFTs患者，盡管進行了治療，但由于局部復發(fā)和遠處轉移的可能性較大，因此需要密切隨訪。
14.8.4血管肉瘤（Angiosarcoma）
原發(fā)性腦血管肉瘤是極其罕見的惡性腫瘤，起源于血管內皮細胞。有時，大腦可能構成來自其他器官的次要位置，主要來自心臟血管肉瘤。尚不清楚這種進襲性腫瘤的流行病學、特征和臨床病程，而由于其局部進襲性和轉移擴散，預后通常較差。在特殊情況下，它們也可在兒童期出現(xiàn)，也可累及周圍軟組織和顱骨。在極少數(shù)情況下，診斷與腫瘤出血同時發(fā)生。血管肉瘤通常表達內皮標志物CD31、CD34、因子VIII相關抗原和VEGF。最近，IGF2BP3是一種在胎兒組織和性腺中高表達，但很少在其他成人良性組織中表達的癌胚蛋白，已被用于通過免疫組化方法鑒別惡性和中間型(血管肉瘤和血管內皮瘤)與作為血管瘤的良性血管腫瘤。治療通常包括多學科方法，包括手術至廣泛切除、放療和化療。已提出將VEGF受體抑制劑用于治療血管肉瘤，但結果仍有待證實。
14.9結論
中樞神經系統(tǒng)HBs的診斷并不能自動決定是否需要神經外科或其他治療:在可能的術后神經功能障礙和這些腫瘤可能的靜態(tài)或緩慢生長模式之間需要精確的平衡。雖然對于散發(fā)性腫瘤尤其如此，但VHL相關腫瘤需要在其一生中進行嚴格隨訪。需要多學科的視角來確定最佳的治療時機和更好的選擇每例患者。本文提出的流程圖(圖14.7)可能為治療腦和脊髓的散發(fā)性和VHL相關HBs提供了有效支持。
圖14.7腦和脊髓的建議流程圖。HB的管理。應考慮其他血管源性腫瘤如血管瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤或孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤治療的特殊性。HB:血管母細胞;PHC:嗜鉻細胞瘤;RCC:腎透明細胞癌;VHL:von Hipple-Lindau病
