這聽起來像是出自《星際迷航》之類的科幻片，但是液-液“相分離”實(shí)際上是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。具有某些特征的蛋白質(zhì)的相分離致使形成了生物分子液體“液滴”，液滴濃縮了某些蛋白質(zhì)/因子，而阻隔了其他蛋白質(zhì)/因子。Epigenie文章的“原始系列”討論了該現(xiàn)象與通過YTHDF蛋白調(diào)節(jié)m6A甲基化的mRNA轉(zhuǎn)錄以及由HP1蛋白形成異染色質(zhì)的相關(guān)性?，F(xiàn)在，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)AlwinK?hler領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)酵母組蛋白H2B泛素化的分析中，取得了令人驚訝的與相分離有關(guān)的發(fā)現(xiàn)！

酵母中組蛋白H 2B第123位賴氨酸的單泛素化發(fā)生在大多數(shù)基因的啟動(dòng)子、基因體和終止區(qū)域，并通過調(diào)節(jié)核小體核心顆粒的組裝、穩(wěn)定性和組蛋白甲基化發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用。在他們的新研究中，研究小組現(xiàn)在確定，泛素化相關(guān)因子的液-液相分離會(huì)產(chǎn)生染色質(zhì)相關(guān)的表觀遺傳“反應(yīng)室”，從而促進(jìn)組蛋白H2B沿基因體的泛素化。

讓我們從科幻小說轉(zhuǎn)向科學(xué)事實(shí)，聽聽Gallego和同事們關(guān)于這項(xiàng)新研究的所有細(xì)節(jié)：

作者發(fā)現(xiàn)，Lge1具有一個(gè)內(nèi)在無序的區(qū)域，該區(qū)域可以進(jìn)行液-液相分離。Lge1可充當(dāng)支架蛋白，并且結(jié)合Bre1 E3泛素連接酶。

Bre1和Lge1的結(jié)構(gòu)

生成的冷凝物由被Bre1的外部催化殼包裹的Lge1核心組成，該內(nèi)核將Rad6 E2泛素結(jié)合酶和核小體底物募集到冷凝物中。

Lge1與Bre1形成核-殼冷凝物

這種空間有序的反應(yīng)室將Bre1和Rad6限制在一個(gè)小空間內(nèi)，在高濃度下加速H2B的泛素化，形成基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)。

在體內(nèi)，缺乏內(nèi)在無序冷凝物形成區(qū)Lge1的表達(dá)會(huì)降低轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)下游第一個(gè)核小體之外的基因體中H2B的泛素化。

Bre1的人類同源基因（RNF20 / RNF40）與WAC 共同純化，WAC是一種與Lge1 沒有序列相似性但有結(jié)構(gòu)域相似性的蛋白質(zhì)。

WAC突變會(huì)導(dǎo)致一種稱為DeSanto-Shinawi綜合征的神經(jīng)發(fā)育障礙，這表明未能進(jìn)行液-液相分離可能會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

從科幻小說到科學(xué)事實(shí)，所描述的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明液-液相分離有助于形成組蛋白修飾酶的分層冷凝物，從而產(chǎn)生染色質(zhì)相關(guān)的“反應(yīng)室”，進(jìn)而促進(jìn)沿基因體的泛素化活性的增強(qiáng)。作者還提出通過液-液相分離形成反應(yīng)室的過程可能發(fā)生在人類細(xì)胞中，對(duì)該過程的損害可能會(huì)促使神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)作。

K?hler表示：“將芽殖酵母作為一種模式生物進(jìn)行研究，給了我們前所未有的機(jī)會(huì)來研究和理解使層狀液體在細(xì)胞核中發(fā)揮作用的化學(xué)原理，我們還意識(shí)到了它與人類疾病的潛在聯(lián)系”。

參考文獻(xiàn)：Gallego L D, Schneider M, Mittal C, et al. Phase separation directs ubiquitination of gene-body nucleosomes[J]. Nature, 2020: 1-6.

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