在前319年帝國(guó)攝政安提帕特去世后，米底亞總督培松開始擴(kuò)大他的勢(shì)力，培松可能組建一支超過(guò)20,000名的大軍，并奪取了帕提亞行省。東部的總督們?cè)?/span>波斯總督樸塞斯塔斯領(lǐng)導(dǎo)下聚集起來(lái)，率領(lǐng)軍隊(duì)朝培松進(jìn)攻。并在帕提亞擊敗培松軍，迫使培松退回米底亞，然反培松聯(lián)合軍并沒(méi)有繼續(xù)追擊，而是返回蘇錫安那（Susiana）。
此時(shí)在帝國(guó)西部安提柯和歐邁尼斯之間的戰(zhàn)場(chǎng)逐漸往東部轉(zhuǎn)移，當(dāng)歐邁尼斯和他的軍隊(duì)到達(dá)奇里乞亞后，蘇薩總督兼任銀盾兵統(tǒng)帥安提貞尼斯奉新任帝國(guó)攝政波利伯孔之命加入歐邁尼斯軍，并在安提柯到達(dá)前往帝國(guó)東部撤退。塞琉古對(duì)目前的情勢(shì)很難抉擇，歐邁尼斯軍此時(shí)于巴比倫北方往東撤離，安提柯率領(lǐng)相當(dāng)龐大的軍隊(duì)在后追趕，而遭受重?fù)舻呐嗨稍诿椎讈?，反培松?lián)合軍停留在東方的蘇錫安那（埃蘭）。
最后塞琉古決定在站在安提柯方，前318年秋季或冬季失去大部分軍隊(duì)的培松來(lái)到巴比倫，但塞琉古手頭上的部隊(duì)也不多，前318年歐邁尼斯決定入侵塞琉古的領(lǐng)地前往蘇薩與反培松聯(lián)合軍會(huì)合，在那里東部行省的總督們已經(jīng)承認(rèn)皇家的命令，決定與反叛的安提柯開戰(zhàn)。當(dāng)歐邁尼斯率領(lǐng)他的軍隊(duì)進(jìn)軍距巴比倫城300斯泰德（約5700米）遠(yuǎn)的地點(diǎn)，企圖在那里渡過(guò)底格里斯河。塞琉古也展開反制來(lái)阻止歐邁尼斯軍，他派遣兩艘三列槳座戰(zhàn)船和一些小船去防御河道，并向安提柯通報(bào)盡速來(lái)援，因?yàn)槿鸸跑娏Σ粔虻年P(guān)系，這些措施沒(méi)什么效果。塞琉古甚至還掘開底格里斯河的堤防，但洪水也無(wú)法困住歐邁尼斯軍。
在前317年春天，安提柯與塞琉古、培松會(huì)合后，繼續(xù)進(jìn)軍至蘇錫安那的蘇薩。安提柯在蘇錫安那遭到一些損失，他被迫朝米底亞進(jìn)軍以利修整。安提柯留下塞琉古和一小支部隊(duì)于蘇薩，除了奪下當(dāng)?shù)匚赐督档臄耻娨?，還要防衛(wèi)歐邁尼斯軍再度入侵美索不達(dá)米亞，安提柯便暫時(shí)離開去過(guò)冬了。這時(shí)也在過(guò)冬的歐邁尼斯和他的盟友們之間發(fā)生嫌隙，因此阿拉霍西亞總督西比爾提亞斯（Sibyrtius）被迫逃離歐邁尼斯軍回到自己的領(lǐng)地。緊接著來(lái)年，安提柯和歐邁尼斯兩軍開始繼續(xù)戰(zhàn)事，并發(fā)生了兩場(chǎng)未決定勝負(fù)的戰(zhàn)役，即帕萊塔西奈戰(zhàn)役和伽比埃奈戰(zhàn)役，戰(zhàn)后歐邁尼斯因銀盾兵倒戈而落入安提柯手中，隨后被處死，結(jié)束了第二次繼業(yè)者戰(zhàn)爭(zhēng)。
在結(jié)束戰(zhàn)爭(zhēng)后的前317年冬季安提柯軍停留在米底過(guò)冬，而培松在戰(zhàn)爭(zhēng)勝利后奪回自己的領(lǐng)地米底。此刻培松對(duì)于權(quán)位的欲望再度誘發(fā)他策動(dòng)密謀，他試圖鼓動(dòng)一部分的安提柯的軍隊(duì)叛變并加入他這一方。但這陰謀被安提柯所查覺(jué)并處死了培松。隨后安提柯朝波斯波利斯進(jìn)軍，并把波斯總督樸塞斯塔斯處死，因?yàn)闃闳顾乖诓ㄋ巩?dāng)?shù)靥袡?quán)勢(shì)，很可能日后會(huì)成為安提柯的潛在敵人。之后安提柯回到了塞琉古所在的巴比倫，塞琉古起初對(duì)于安提柯的到來(lái)熱情接待，但兩者的關(guān)系很快降至冰點(diǎn)，因?yàn)槿鸸旁谖磫?wèn)過(guò)安提柯的許可下就處罰了安提柯的軍官，安提柯對(duì)此相當(dāng)氣憤并要求塞琉古向他貢獻(xiàn)行省的收入，但遭到明確拒絕。之后塞琉古擔(dān)憂安提柯會(huì)對(duì)自身不利，連忙帶著50個(gè)親近的侍從逃往埃及。傳說(shuō)當(dāng)時(shí)迦勒底人的占星家向安提柯預(yù)言，說(shuō)塞琉古將會(huì)成為亞洲的主宰，并且會(huì)殺掉安提柯，安提柯聽到這消息立即派兵士前去追趕塞琉古。塞琉古先逃離美索不達(dá)米亞后，接著轉(zhuǎn)往敘利亞方向。而安提柯后來(lái)把新任美索不達(dá)米亞總督布利托（Blitor）處決，因?yàn)樗鴰椭鸸盘油觥?/span>
在逃到托勒密的埃及后，塞琉古派他的朋友前往希臘卡山德和色雷斯的利西馬科斯控訴安提柯的行為，加上現(xiàn)在安提柯無(wú)可質(zhì)疑地控制著帝國(guó)在亞洲的領(lǐng)土，是最為強(qiáng)大的繼業(yè)者，他的實(shí)力實(shí)在過(guò)于壯大，其它的繼業(yè)者再也無(wú)法對(duì)安提柯進(jìn)行容忍。因此卡山德、利西馬科斯、托勒密聯(lián)合起來(lái)，要求安提柯歸還塞琉古的巴比倫領(lǐng)地，但遭到安提柯拒絕，戰(zhàn)爭(zhēng)因此爆發(fā)。安提柯開始前往敘利亞，前315年春天首先把矛頭對(duì)準(zhǔn)托勒密，并對(duì)泰爾的托勒密駐軍展開包圍。
在這次戰(zhàn)爭(zhēng)中安提柯與海軍強(qiáng)國(guó)羅德島結(jié)盟，羅德島位于東地中海到愛琴海關(guān)鍵戰(zhàn)略位置上，它的海軍存在讓反安提柯聯(lián)合軍無(wú)法有效利用軍力。有鑒于羅德島艦隊(duì)的威脅，托勒密派遣塞琉古率領(lǐng)一支百艘船只的艦隊(duì)駛往愛琴海，然而這支艦隊(duì)相對(duì)于羅德島艦隊(duì)實(shí)在大過(guò)微弱，但已經(jīng)可以支援托勒密的盟友卡里亞總督阿桑德。為了展現(xiàn)艦隊(duì)的實(shí)力，塞琉古入侵了埃利色雷（Erythrai），但安提柯的侄子，另一個(gè)托勒密率軍前來(lái)攻擊塞琉古，塞琉古的艦隊(duì)不得不撤退。而在埃及的托勒密想趁著安提柯在圍攻泰爾曠日廢時(shí)下，先行進(jìn)攻塞浦路斯，于是派遣他的兄弟墨涅拉俄斯與雅典的密爾米頓領(lǐng)著10,000雇傭軍進(jìn)前去與塞琉古的艦隊(duì)會(huì)合，墨涅拉俄斯和塞琉古接著向島上的基提翁（Kition）展開圍城，最終墨涅拉俄斯軍掌控了塞浦路斯。
安提柯在攻陷泰爾城后，把新建的船艦和俘虜?shù)奶柡＼娋幊梢恢炾?duì)送往愛琴海支援，并親自帶領(lǐng)陸上部隊(duì)前往小亞細(xì)亞攻擊阿桑德，留下兒子德米特里留守?cái)⒗麃啞Ｇ?/span>312年，埃及的托勒密率領(lǐng)一支大軍企圖入侵防備虛弱的敘利亞，在加薩戰(zhàn)役擊敗德米特里，這場(chǎng)戰(zhàn)役塞琉古可能也有參戰(zhàn)。而安提柯先前任命的巴比倫總督培松在這場(chǎng)戰(zhàn)役陣亡，這讓塞琉古有機(jī)會(huì)趁著在巴比倫局勢(shì)不穩(wěn)定下重新奪回他的領(lǐng)地，并認(rèn)為當(dāng)?shù)孛裥臅?huì)向著他這邊。
在加薩戰(zhàn)役后德米特里退回的黎波里，而托勒密軍前進(jìn)至西頓。托勒密給塞琉古800名步兵和200名騎兵，加上先前塞琉古從巴比倫一起逃出來(lái)的50多名侍從和朋友，準(zhǔn)備返回巴比倫。在回巴比倫的路上，塞琉古沿路收編駐軍，當(dāng)?shù)竭_(dá)巴比倫城時(shí)他已擁有3,000名士兵，城內(nèi)的居民紛紛前來(lái)迎接并表示愿意效忠于他，連巴比倫一部分守軍也加入塞琉古的軍隊(duì)。而前總督培松所留守的指揮官狄菲魯斯（Diphilus），率領(lǐng)效忠安提柯的軍隊(duì)退守到內(nèi)城要塞據(jù)守，然而塞琉古很快就攻陷這座要塞，占領(lǐng)了全城。最初有些塞琉古的朋友因來(lái)不及逃離巴比倫，而被捕入獄，現(xiàn)在也被釋放出來(lái)。返回巴比倫這一年，前311年，之后的塞琉古王室認(rèn)為是建立塞琉古帝國(guó)的標(biāo)志，并以這一年作為塞琉古紀(jì)年的開端。
得知塞琉古返回巴比倫后，安提柯方負(fù)責(zé)統(tǒng)管所有東部行省的米底亞總督尼卡諾爾，與阿利亞總督厄瓦戈拉斯（Euagoras）于同年的九月率領(lǐng)17,000名士兵前來(lái)對(duì)付塞琉古。而此時(shí)塞琉古僅有不到4,000名兵力，很明顯塞琉古軍數(shù)量太少而無(wú)法在正規(guī)戰(zhàn)對(duì)抗。于是塞琉古決定在底格里斯河邊附近的沼澤地埋伏，當(dāng)尼卡諾爾和厄瓦戈拉斯率軍駐扎附近且毫無(wú)防備之時(shí)，塞琉古趁機(jī)發(fā)動(dòng)夜襲，尼卡諾爾和厄瓦戈拉斯的討伐軍頓時(shí)大亂。厄瓦戈拉斯在夜襲發(fā)動(dòng)不久就在戰(zhàn)場(chǎng)上喪命，尼卡諾爾和少許人馬被迫與大隊(duì)分離，厄瓦戈拉斯陣亡的消息蔓延整個(gè)討伐軍中，大批討伐軍士兵們因此倒戈加入塞琉古軍，讓塞琉古幾乎收編了整個(gè)討伐軍，在這種情況下尼卡諾爾帶著少許人馬逃離戰(zhàn)場(chǎng)，并寫信向安提柯求救。
雖然塞琉古目前約有20,000名士兵，但仍不夠抵抗安提柯的主力大軍，也無(wú)法確保安提柯何時(shí)將會(huì)對(duì)他展開反擊。另一方面，因?yàn)檫@場(chǎng)戰(zhàn)役關(guān)系東部至少兩個(gè)行省陷入無(wú)總督的狀態(tài)，其中剛收編的士兵中大多數(shù)是來(lái)自這些行省，尤其原來(lái)在厄瓦戈拉斯軍中的士兵許多是波斯裔的，或許軍中還有一些是原來(lái)在歐邁尼斯帳下，他們都很有理由厭惡安提柯，塞琉古決定要好好利用這些處境。
塞琉古留下一部分守軍后，開始向東部行省進(jìn)軍。自從塞琉古在奪回巴比倫尼亞后，他的政策越來(lái)越趨向侵略性。在擊敗尼卡諾爾的軍隊(duì)后，幾乎東方已經(jīng)沒(méi)有塞琉古的敵手了，塞琉古在短短的時(shí)間內(nèi)卷襲了米底亞和蘇錫安那，西西里的狄奧多羅斯記載塞琉古征服鄰近的地區(qū)，可能包含波斯、阿利亞或帕提亞。塞琉古并沒(méi)有繼續(xù)進(jìn)軍至巴克特利亞和粟特，因?yàn)榘涂颂乩麃喛偠?/span>斯塔桑諾（Stasanor）在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中始終保持中立。不太清楚塞琉古如何安排和管理剛征服的地區(qū)，法律上這應(yīng)該是帝國(guó)攝政波利伯孔的權(quán)限，但現(xiàn)在攝政只是的頭銜而已。在短短半年間，塞琉古已經(jīng)幾乎擁有亞細(xì)亞的大部分的領(lǐng)土，并接受了“Νικ?τωρ”即“勝利者”的尊號(hào)。他寫信給托勒密和他的其他朋友，告訴他們現(xiàn)在他已經(jīng)無(wú)愧于神諭中所獲得的國(guó)王稱號(hào)了。
另外塞琉古讓一些故事在他掌控的行省中和士兵中散布，來(lái)博取他們對(duì)自己的尊崇和忠誠(chéng)，其中記載塞琉古透露他在夢(mèng)中看見亞歷山大三世站在自己身邊。這個(gè)故事很像歐邁尼斯拿來(lái)博取銀盾兵效忠的手法。加上塞琉古是個(gè)馬其頓人，相當(dāng)容易就能得到軍中馬其頓士兵的效忠，這一成果是希臘人的歐邁尼斯無(wú)法輕易達(dá)到的。另外在之后的伊普蘇斯戰(zhàn)役中，傳說(shuō)塞琉古所在的同盟軍因?yàn)闆Q定以亞歷山大為戰(zhàn)前的口號(hào)，讓安提柯一世的兒子德米特里一世在夢(mèng)中遭到亞歷山大背棄，而失去這場(chǎng)戰(zhàn)役。
聽聞塞琉古反攻巴比倫的消息，安提柯派遣他的兒子德米特里帶著15,000名步兵和4,000名騎兵前去對(duì)付。安提柯此時(shí)可能認(rèn)為塞琉古僅占有巴比倫尼亞一行省而已，或者尼卡諾爾的求救信沒(méi)告訴他塞琉古的部隊(duì)至少有20,000名，似乎各勢(shì)力都不太清楚尼卡諾爾在底格里斯河畔的敗戰(zhàn)詳況，安提柯也不知道塞琉古征服了大部分的東部行省，或許安提柯不太關(guān)注帝國(guó)東部戰(zhàn)況。
當(dāng)?shù)旅滋乩锫受娺M(jìn)入巴比倫尼亞，塞琉古此時(shí)還在東方征途中，并讓帕特羅克勒斯（Patrocles）留守巴比倫城。巴比倫城附近的地形相當(dāng)復(fù)雜，頗適合防守，有城市、河道、沼澤、人工湖和連通到底格里斯河的運(yùn)河，另外巴比倫城位于幼發(fā)拉底河畔，幼發(fā)拉底河從城中貫穿流過(guò)，分成兩個(gè)城區(qū)，各個(gè)城區(qū)中央都有一座堅(jiān)固的要塞，在這兩個(gè)要塞都有塞琉古的駐軍。此時(shí)大多數(shù)的市民都疏散到各地，甚至疏散到蘇薩去。前310年春季，德米特里進(jìn)入巴比倫城后，開始對(duì)城內(nèi)的要塞進(jìn)行圍攻，其中一個(gè)內(nèi)城要塞落入德米特里的手中，但另一個(gè)卻沒(méi)那么好攻陷。無(wú)可奈何下德米特里留下5,000名步兵和1,000名騎兵繼續(xù)圍攻另一個(gè)要塞，自己返回?cái)⒗麃啠瑢?duì)于德米特里撤軍的原因不太清楚，可能安提柯有給德米特里一個(gè)時(shí)間期限，期限到了德米特里必須返回，或是很可能要去救援哈利卡那索斯。對(duì)于德米特里留下的部隊(duì)古代沒(méi)有記載他們有何結(jié)果，可能持續(xù)與塞琉古軍爭(zhēng)奪巴比倫城，也可能被趕出這個(gè)城市。
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