近日，禮來制藥宣布旗下乳腺癌新藥CDK4/6抑制劑阿貝西利片（商品名：唯擇）在我國(guó)成功上市，這也是國(guó)內(nèi)第二款獲批上市的CDK4/6抑制劑，其獲批的適應(yīng)證為激素受體陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。乳腺癌素有“粉紅殺手”之稱，是女性中最常見的一類癌癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過了肺癌的220萬例，可見乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為了全球第一大癌；在中國(guó)，乳腺癌也是新發(fā)病例（42萬）位居第四，死亡例數(shù)（12萬）位居第七的重大癌種，同樣不可小覷。而CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，則迅速改變了晚期乳腺癌的治療格局，乳腺癌治療領(lǐng)域的“新貴”——CDK4/6抑制劑細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。細(xì)胞從G1到S期的檢查點(diǎn)，需要將視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過CDK4/6對(duì)其進(jìn)行修飾，該途徑中的異常會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞增殖，與癌變有關(guān)。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無法釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，抑制癌細(xì)胞分裂增殖。圖表1 CDK4 / 6抑制劑的作用機(jī)制
來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心特別是在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，CDK4/6抑制劑的問世引領(lǐng)該領(lǐng)域由內(nèi)分泌治療時(shí)代邁入了靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療新時(shí)代。在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見的類型，約占乳腺癌患者的六成。以往，該類乳腺癌患者若是早期階段，則治療反應(yīng)好，而若是處于晚期，則缺乏有效的治療方案。不過，CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應(yīng)用打破了這個(gè)局面，大量臨床研究表明，CDK4/6抑制劑不僅能提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），而且能改善患者生活質(zhì)量，因而成為該領(lǐng)域的新貴產(chǎn)品。目前，在《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺診療指南（2020版）》、《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療證據(jù)級(jí)別從Ⅱ級(jí)提升為Ⅰ級(jí)，成為激素受體陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的首選治療推薦。全球市場(chǎng)：預(yù)計(jì)2029年CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域就將貢獻(xiàn)200億從市場(chǎng)規(guī)模上看，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery顯示，2019年乳腺癌市場(chǎng)總額為202億美元，主要來自HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑的銷售貢獻(xiàn)，這兩者占到了乳腺癌藥物銷售額的68%。盡管來自仿制藥和生物仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)加大，但在2019-2029年，乳腺癌市場(chǎng)預(yù)計(jì)每年增長(zhǎng)9%，將達(dá)到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續(xù)和擴(kuò)大使用是乳腺癌治療市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大的主要?jiǎng)恿χ?，?029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場(chǎng)份額的42%。圖表2 按藥物類別估計(jì)的乳腺癌關(guān)鍵療法的主要市場(chǎng)銷售額（包括美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本七大市場(chǎng)2019-2029年的預(yù)測(cè)）
來源：Nature Reviews Drug Discovery，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心2020年，全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)69.92億美元，五年復(fù)合年增長(zhǎng)率為27%。截至目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了4款CDK4/6抑制劑，包括輝瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款藥物獲批較早，適應(yīng)癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela則是今年2月才被FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制。其中，輝瑞的哌柏西利作為首款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，特別是其上市的那幾年，風(fēng)頭一度接近Herceptin（赫賽?。??？梢哉f，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場(chǎng)一直獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后先后上市，也還暫未撼動(dòng)其市場(chǎng)地位。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)的77%。不過，隨著該藥2023年專利到期及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的加壓，市場(chǎng)份額逐漸被擠占也是必然的。目前，輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專利侵權(quán)訴訟，并積極拓展該藥新的適應(yīng)癥，以期盡可能延長(zhǎng)藥品的生命周期。圖表3 全球三款已上市銷售的CDK4/6抑制劑藥物歷年銷售額（億美元）
來源：輝瑞、諾華、禮來歷年年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心將上述三款用于乳腺癌治療的上市CDK4/6抑制劑藥物進(jìn)行比較，在臨床數(shù)據(jù)方面，用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一線治療時(shí)，三種藥物聯(lián)合氟維司群或芳香化酶抑制劑（來曲唑等），在III期試驗(yàn)中均將內(nèi)分泌治療敏感患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)到近24個(gè)月甚至更多，相比單藥治療的療效好很多；不過，在已公布總生存期（OS）數(shù)據(jù)的幾項(xiàng)試驗(yàn)中，哌柏西利治療的中位OS相比對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)，但卻達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著獲益，而其它兩種CDK4/6抑制劑在這方面有明確數(shù)據(jù)。在早期HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥拓展方面，哌柏西利和阿貝西利分別開展了III期PALLAS和monarchE研究，前者失利，而后者達(dá)到了無浸潤(rùn)性疾病生存期 （IDFS）的主要終點(diǎn)。由此看來，阿貝西利好像略勝哌柏西利一籌。實(shí)際上，在沒有真正的頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)前，現(xiàn)有的三種CDK4/6抑制劑并不能區(qū)分出優(yōu)劣。在美國(guó)NCCN乳腺癌指南中，不管是一線還是二線治療，其對(duì)三種CDK4/6抑制劑在推薦級(jí)別上都是保持一致的，可見其是“一視同仁”的。中國(guó)市場(chǎng)：輝瑞失去市場(chǎng)“獨(dú)占權(quán)”，CDK4/6抑制劑藥物混戰(zhàn)即將開啟在國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑藥物市場(chǎng)，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨(dú)大。2018年7月，哌柏西利作為首個(gè)CDK4/6抑制劑藥物在我國(guó)獲批上市；2019年1月，輝瑞哌柏西利在我國(guó)推出了按療效付費(fèi)保險(xiǎn)計(jì)劃，覆蓋我國(guó)34個(gè)城市，據(jù)悉，這是我國(guó)首個(gè)針對(duì)腫瘤治療的按療效付費(fèi)保險(xiǎn)。在上市后兩年半的時(shí)間內(nèi)，輝瑞的哌柏西利就給數(shù)以萬計(jì)的HR+、Her2-晚期乳腺癌患者帶來了生的希望。目前，其已惠及全球近百個(gè)國(guó)家和地區(qū)的35萬患者，其中包括近萬名中國(guó)患者。由于在該類療法領(lǐng)域無直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，哌柏西利的市場(chǎng)規(guī)模得以快速增加。據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2020年前三季度，哌柏西利在零售藥店和等級(jí)醫(yī)院端的總銷售額約1.64億元，同比增長(zhǎng)超200%。圖表4 愛博新在零售藥店（不含院內(nèi)自費(fèi)藥店渠道）及等級(jí)醫(yī)院（二、三級(jí)醫(yī)院）的銷售額（百萬元）
來源：中康CMH，中康CHIS開思系統(tǒng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心不過，從今年開始，哌柏西利的競(jìng)品會(huì)陸續(xù)登陸市場(chǎng)，輝瑞將失去在CDK4/6抑制劑藥物市場(chǎng)的“獨(dú)占權(quán)”。一方面，禮來的阿貝西利已宣布在我國(guó)獲批上市，另外，諾華的瑞波西利和恒瑞的SHR6390也均處于臨床三期，臨近上市階段。其中，恒瑞一項(xiàng)關(guān)于SHR6390片治療晚期乳腺癌III期臨床研究已于去年12月宣布達(dá)到主要研究終點(diǎn)，彼時(shí)據(jù)公司表示，其將于近期向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心遞交上市前的溝通申請(qǐng)，可見恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國(guó)內(nèi)上市的CDK4/6抑制劑。圖表5 國(guó)內(nèi)部分在研CDK4/6抑制劑情況
來源：CDE，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（注：恒瑞的SHR6390有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，上圖只取了進(jìn)展在臨床Ⅲ期的兩項(xiàng)）另一方面，哌柏西利中國(guó)化合物專利將于2023年1月10日到期，屆時(shí)仿制藥大軍也即將登陸市場(chǎng)。實(shí)際上，齊魯制藥早已在此布局。去年12月，齊魯制藥4類仿制藥「哌柏西利膠囊」獲NMPA批準(zhǔn)上市，為該品種的首仿，其適應(yīng)癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。除了齊魯外，先聲藥業(yè)、豪森、科倫、正大天晴、山香藥業(yè)、奧賽康等均布局了哌柏西利的仿制藥。其中，先聲和豪森的哌柏西利仿制藥上市申請(qǐng)已被CDE受理，剩下的企業(yè)有大部分也都完成了BE試驗(yàn)?？上攵?，待到專利期過期，有多少該品種的仿制藥會(huì)涌向市場(chǎng)。對(duì)此，輝瑞也采取了措施——今年1月，輝瑞宣布將哌柏西利的每瓶售價(jià)從兩三萬元降至一萬元左右（規(guī)格125mg，從29800元降至13667元；規(guī)格100mg，從25120元降至11521元；規(guī)格75mg，從20155元降至9244元），降價(jià)幅度達(dá)到54%，同時(shí)取消援助贈(zèng)藥項(xiàng)目。這也是自哌柏西利在國(guó)內(nèi)上市以來的第一次降價(jià)，不得不說，來自競(jìng)爭(zhēng)者的壓力讓其“折腰”了。而在此前，輝瑞的哌柏西利一直保持著“高姿態(tài)”，因而也尚未進(jìn)入醫(yī)保。在過去的5-10年，抗癌靶向藥和免疫藥都取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。其中，CDK4/6抑制劑就是其中上升最快的一類熱門靶向藥，特別是對(duì)于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，這是極其重要的藥物。在全球上市的四個(gè)CDK4/6抑制劑中，有三個(gè)就是針對(duì)乳腺癌的，而第四個(gè)則讓這類藥物拓展其他腫瘤適應(yīng)癥成為可能，讓人有了更多的想象空間。在中國(guó)市場(chǎng)，CDK4/6抑制劑雖然目前才剛上市第二款，但未來的競(jìng)爭(zhēng)格局可以預(yù)見，如果不能在近兩年內(nèi)上市并且進(jìn)入醫(yī)保，那很大可能將會(huì)被淹沒在國(guó)內(nèi)的me too創(chuàng)新藥和仿制藥的雙重圍剿中，開啟一場(chǎng)白菜價(jià)的競(jìng)爭(zhēng)。
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