本文原載于《中華放射學雜志》2017年第12期
肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤，全球每年約180萬人患病[1]。根據(jù)2015年中國癌癥最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌的患病率和病死率均居首位[2]。影像組學（radiomics）是指應用大量影像特征對腫瘤異質性進行全面量化，非侵入性、三維地提供腫瘤的所有信息。筆者將從CT、PET兩方面對目前肺癌影像組學研究進行綜述，討論影像組學在肺癌研究中取得的進展和遇到的挑戰(zhàn)，以期能提高肺癌診斷及對患者精確分層，為精準醫(yī)療提供循證支持。
'影像組學'這一概念由荷蘭學者Lambin于2012年首次提出[3]。他認為實體癌在空間與時間上是異質的，這就讓基于有創(chuàng)活檢的檢測方法受到限制，但恰恰給醫(yī)學影像學提供了極大機遇，影像組學可以無創(chuàng)地檢測腫瘤內(nèi)異質性。影像組學是指從放射影像中高通量地提取大量的影像特征，應用大量的自動化數(shù)據(jù)特征化算法將ROI的影像數(shù)據(jù)轉化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)[4]，可直觀地理解為將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究[5]。影像組學的核心是通過提取ROI內(nèi)的高維特征數(shù)據(jù)來定量描述病變的屬性，識別不同癌癥間以及癌癥不同亞型間影像表型的差別，通過標準化圖像獲取和自動化圖像分析，影像組學能為疾病的診斷、預后及預測提供精準的信息；單獨運用或與其他組學結合，在一定程度上實現(xiàn)了患者的個體化治療，貫徹了臨床診療中的循證原則。
一、影像組學在肺癌研究中的應用現(xiàn)狀
（一）協(xié)助肺癌診斷
1. 肺結節(jié)良惡性鑒別：
Wang等[6]通過對593例肺結節(jié)患者進行定量影像組學分析，成功提取出對肺良惡性結節(jié)有預測作用的15個影像特征，并用此特征預測肺結節(jié)良惡性，在訓練集預測準確率為86%，驗證集準確率為76%，借此提高肺癌早期診斷率。Dhara等[7]的研究也表明在肺結節(jié)影像組學分析中，使用支持向量機方法可成功區(qū)分肺結節(jié)性質。Dilger等[8]通過對結節(jié)內(nèi)和結節(jié)周圍腫瘤形狀、最大直徑、最大強度、平均強度、峰度、紋理等47個影像特征分析預測肺結節(jié)性質，ROC下面積為0.938，表明結合瘤內(nèi)和瘤周肺組織的定量影像組學分析可以提高肺結節(jié)分類的準確性，早期診斷肺癌。影像組學在臨床應用廣泛，它能幫助我們早期識別肺良惡性結節(jié)，實現(xiàn)肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療，幫助臨床獲得最佳治療時機，改善患者預后。
2. 肺癌病理分型、分期：
在預測肺癌組織分型上，Wu等[9]研究發(fā)現(xiàn)53個影像特征與非小細胞型肺癌的組織表型有明顯相關性，可以通過對影像特征分析確定非小細胞型肺癌的組織分型。Flechsig等[10]通過對122例肺癌患者的248枚淋巴結研究發(fā)現(xiàn)，惡性淋巴結平均CT值（32.4HU）要明顯高于良性淋巴結（9.3 HU），通過PET-CT上密度差異能非侵入性預測淋巴結情況，指導臨床淋巴結分期。van Gómez López等[11]的研究探討PET特征的預測價值，同樣表明18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET影像的整體代謝特征，包括最大標準化攝取值（SUVmax）、平均標準攝取值（SUVmean）、代謝體積（MTV）、病灶糖酵解總量(TLG)以及紋理特征有助于評估腫瘤異質性進行病理分期。從這些研究不難發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)影像技術，影像組學方法能提供更多有價值信息，更加有利于臨床肺癌診療。
3. 肺癌基因表達：
影像組學特征還能潛在反映基因表達模式。Yoon等[12]納入539例肺腺癌患者，研究表明最大化攝取值、一階、二階特征的均勻性等組學特征和肺癌患者ALK/ROSI/RET基因表達情況密切相關，由其中16個特征組成的預測模型表現(xiàn)良好，敏感度、特異度分別為0.73和0.70，借此方法能很好地鑒別基因表達陽性和陰性的腫瘤。通過影像特征揭示腫瘤基因表達狀態(tài)，協(xié)助臨床肺癌診斷。
（二）評估肺癌治療反應
影像組學研究更多側重于個體腫瘤患者治療結果的預測，旨在實現(xiàn)個體化的精準醫(yī)療。最近的研究基于影像組學指導臨床治療取得了很大進步。Aerts等[13]研究分析了47例早期非小細胞型肺癌患者治療前和治療3周后的CT圖像，提取出13個最有價值特征，證明表皮生長因子受體（EGFR）突變和EGFR野生型在治療前后有明顯的表型差異，且用這13個特征預測是否存在EGFR突變和評估相關吉非替尼治療反應；研究表明影像數(shù)據(jù)能夠非侵入性地預測突變狀態(tài)及相關靶向藥物的治療反應，為指導臨床精準醫(yī)療提供巨大幫助。Cook等[14]的研究也表明在18F-FDG PET上腫瘤異質性降低與埃羅替尼的治療反應有關，一階熵的改變與總生存期以及治療反應具有獨立相關性。在肺癌診療過程中，通過影像評估治療反應非常重要，能夠幫助我們掌握個體腫瘤特異性，了解患者是否存在藥物抵抗，及時調整臨床用藥。
在放療效果評價上，F(xiàn)ave等[15]研究表明治療前及治療后腫瘤的16個形狀、11個強度以及38個紋理特征的變化與腫瘤患者治療效果密切相關，可通過這些特征評價肺癌患者治療反應來指導臨床治療。Moran等[16]的研究納入了14例采用立體定向放療肺癌患者，通過影像組學評估腫瘤對放療敏感性并試圖早期識別放療引起的肺損傷與腫瘤復發(fā)，調整臨床治療方案。此外，Coroller等[17]研究了127例表現(xiàn)為局部病灶的非小細胞型肺癌患者新輔助放化療后影像特征與病理相關性，提取出15個特征進行分析，研究表明7個特征能反映肺癌患者治療后腫瘤殘留情況，1個特征能反映腫瘤改善情況。因此，相比傳統(tǒng)僅基于形狀、大小、密度等常規(guī)指標評價腫瘤治療反應，影像組學能提供比傳統(tǒng)影像更有價值的臨床信息。
（三）預測肺癌患者預后
1．CT影像分析：
在影像組學中，紋理分析能更好地描述腫瘤異質性。一項研究表明CT紋理分析能作為非小細胞型肺癌獨立生存期預測標志[18]，低均勻性的異構腫瘤患者預示生存期短，并且CT紋理能獨立地預測生存期。Mattonen等[19]也探討了影像紋理分析在臨床決策支持中的應用，通過對45例早期肺癌患者CT影像研究，發(fā)現(xiàn)其中5個影像組學特征對鑒別局部是否復發(fā)具有良好能力，ROC下面積為0.85，分類錯誤率、假陽性率、假陰性率等均低于3名醫(yī)師的平均水平，表明影像組學特征比傳統(tǒng)方法能更好地預測復發(fā)。Coroller等[20]通過對98例肺腺癌患者的CT影像分析，發(fā)現(xiàn)35個特征與遠處轉移具有相關性，據(jù)此建立的影像組學模型在驗證集數(shù)據(jù)庫中有良好的預測表現(xiàn)，提示影像特征與早期肺腺癌患者發(fā)生遠處轉移有很大相關性，可以通過影像特征早期確認有高風險遠處轉移的患者，幫助臨床調整治療方案。Yuan等[21]通過對431例肺癌患者研究，提取出20個最佳特征構建預測模型來辨別肺浸潤性腺癌、原位腺癌以及微浸潤腺癌，預測準確率達80.5%，敏感度、特異度分別為0.72和0.81，由此根據(jù)病理特點預測患者預后。van Timmeren等[22]研究表明運用錐形束CT影像也能對肺癌患者進行預后預測。Huang等[23]對281例早期非小細胞型肺癌患者進行影像組學分析，提示影像組學方法可精準預測患者預后，指導臨床治療。此外，Zhang等[24]通過影像組學評估了112例接受立體定向放療患者預后，研究表明11個一階統(tǒng)計特征和19個二階紋理特征能作為獨立因素評估患者預后，對腫瘤復發(fā)、患者死亡、無復發(fā)生存率預測準確率分別為76%、77%和73%。
2．PET影像分析：
在PET影像組學特征預后預測價值上，有研究通過總生存期來評估患者預后。Carvalho等[25]的研究檢測代謝PET對非小細胞型肺癌患者總生存期的評估價值，研究證明只有攝取值大于80%標準化攝取值部分的體積與總生存期（OS）顯著相關。Cook等[26]研究發(fā)現(xiàn)53例非小細胞型肺癌患者放化療后PET影像特征與治療反應及生存期的相關性，認為3個紋理特征'coarseness，contrast和busyness' ，能夠區(qū)別對放化療有無反應以及能獨立預測總生存期。Fried等[27]對195例Ⅲ期非小細胞型肺癌患者的研究也表明，治療前的PET特征與總生存期有關，相比單一傳統(tǒng)預后因素模型（一致性指數(shù)0.58），結合影像特征和傳統(tǒng)預后因素綜合分析總生存期（一致性指數(shù)0.62）能提高患者總生存期預測能力，且比傳統(tǒng)方法更精準。此外，Lovinfosse等[28]的研究也使用影像組學結合臨床特征，對總生存期（OS）、疾病特異生存期（DSS）、無病生存期（DFS）進行單變量和多變量分析，總結出在立體定向放射治療的非小細胞型肺癌中，在18F-FDG PET/CT上紋理特征不一致是一個很強的預后預測指標。肺癌影像組學多是通過從原始腫瘤得到的紋理信息分析完成，但是從淋巴結得到的紋理信息可能包含了附加信息。
從以上研究可以看出，影像組學能定量量化肺癌患者腫瘤內(nèi)異質性，提取大量特征協(xié)助肺癌診斷、治療監(jiān)測及分析患者預后。區(qū)別于傳統(tǒng)影像，影像組學增加了紋理、小波等組學特征，深度挖掘腫瘤內(nèi)異質性，早期預測患者預后，指導臨床治療，為肺癌患者實行精準醫(yī)療奠定了基礎。但現(xiàn)在的研究大多局限于治療前影像特征預測，且往往只針對于腫瘤內(nèi)異質性分析肺癌患者預后，忽視了瘤周環(huán)境對預后的影響。以后的研究要綜合分析治療前以及治療后影像特征，結合瘤內(nèi)及瘤周情況等從多方向考慮，深度挖掘腫瘤表型特性。
二、影像組學在肺癌研究中的方法學問題
影像組學是一個年輕的學科，肺癌CT和PET的影像組學尚處在研究的早期階段。方法學問題是當前影像組學研究進展緩慢及面臨的主要挑戰(zhàn)之一。
（一）呼吸運動
肺癌患者呼吸引起的腫瘤運動是導致圖像特征變異的因素之一。由于3D PET掃描（自由呼吸）時圖像是在多個呼吸周期采集獲得，引入了一些噪聲；在呼吸相關4D PET獲取期間，圖像采集一般被分為5~10階段。這種基于呼吸運動的門控減少了模糊，但是由于減少了每個階段的獲取時間，圖像噪聲將會增加。最近有研究探討了PET和CT影像上運動對影像組學特征價值的影響，Yip等[29]研究了從26例肺癌患者3D PET和4D PET得到的5個紋理特征，表明3個特征在3D和4D所有部分有顯著差別，1個特征在3D和4D 4/5部分（bins）有顯著差別，紋理特征'contrast'在3D和4D PET上沒有顯著差別；在不同呼吸階段，5個特征都沒有顯著差別。還有研究評估了3D PET-CT和4D PET-CT兩種不同采集方式對肺癌患者56個影像組學特征的影響[30]，研究顯示3D和4D獲取方式對上述特征有差別，特征峰度在兩種方法中不一致，在CT和PET影像上可以觀察到3D和4D采集引起的影像組學特征差別。呼吸門控影像可減少運動的影響，但以高的噪聲水平為代價[31]。在實際運用中，選擇合適的方法來消除呼吸誘發(fā)的運動是亟待解決的挑戰(zhàn)。
（二）圖像分析
1. 圖像分割方法：
圖像分割是影像組學中最關鍵、最具挑戰(zhàn)和最有爭議的部分[32]。為了確保量化影像特征的可靠性，腫瘤輪廓的精確性和穩(wěn)定性是必不可少的，Velazquez等[33]研究采用3D-Slicer分割和人工分割對20例非小細胞型肺癌患者原始腫瘤圖像進行分割，結果表明半自動3D-Slicer分割比人工劃分更穩(wěn)定，更有利于特征的可重復性。Parmar等[34]通過分析20例非小細胞型肺癌患者，提取出腫瘤強度、形狀、紋理等56個3D影像特征，相比人工分割（ICC=0.77），3D薄層分割提取的影像特征有更強的可重復性（ICC=0.85），即3D薄層分割腫瘤體積更穩(wěn)定。目前應用較多的是半自動3D-Slicer分割，此分割比人工劃分雖取得了一些改善，但不能精確地定義腫瘤邊界[35]。所以，開發(fā)一種既能減少時間消耗又能精確識別腫瘤邊界的分割方法是很重要的。隨著技術研發(fā)，全自動圖像分割必定是今后圖像分割的主要手段。
2. 圖像采集和重建算法：
在圖像采集中，薄層圖像比厚層圖像更適合腫瘤體積的測量，然而隨著圖像的變薄，增加的噪聲水平可能影響紋理特征；另一方面，盡管厚一點的圖像減少了噪聲水平，但會造成圖像模糊[36]。此外，在相同的層厚，平滑的重建算法比尖峰算法能減少更多的圖像噪聲，但是平滑算法將降低圖像紋理細節(jié)[37]，Zhao等[38]研究發(fā)現(xiàn)相比于平滑（smooth）圖像，在相同層厚的尖峰（sharp）圖像上更容易描繪腫瘤異質性，證實了平滑算法影響紋理特征的觀點。由于紋理特征依賴于圖像的空間和密度分辨力，幾乎所有紋理特征都受重建算法的影響，因此，尖峰和平滑兩種算法在影像組學研究中不能互換。這些發(fā)現(xiàn)將有助于我們認識到，在影像組學研究中，選擇合適的圖像采集參數(shù)的重要性。量化影像特征必須具有可重復性，有高重復性的特征才有潛力分辨不同腫瘤表型間細微的差別。因此，在影像組學研究中，選擇合適的技術參數(shù)及重建算法也將是我們面臨的巨大挑戰(zhàn)。
3．PET特征的穩(wěn)定性：
對PET特征可重復性和穩(wěn)定性的研究，Cheebsumon等[39]的研究比較了PET和CT影像兩種分割方法，表明和病理相比，基于CT的劃分體積偏大，基于PET腫瘤分割方法提供的體積與病理結果接近，證明相比CT，PET對肺癌腫瘤體積的分割更精確。Leijenaar等[40]發(fā)表的一項研究表明，在FDG-PET影像上研究觀察者之間影像組學特征的變化性，大多數(shù)特征既有高的測試-再測試穩(wěn)定性（71%），又有高的觀察者間穩(wěn)定性（91%），在重復PET圖像中越穩(wěn)定的特征同樣也越穩(wěn)定對抗觀察者間易變性。可以預料，結合CT和PET的分割方法將是肺腫瘤分割中的最佳方法，在以后研究中，選擇最佳影像模式進行腫瘤分割，將更有利于獲取穩(wěn)定的組學特征。
此外，現(xiàn)階段對肺癌PET影像組學研究大多是基于FDG攝取值的改變，然而標準化攝取值（SUV）本身由于受初始FDG攝取強度、放射示蹤劑分布、腫瘤體積等因素的影響，可能不能真正反映肺癌瘤體內(nèi)部改變。在以后的研究中，可以通過多種PET生物標記來提取關于肺癌異質性的更多信息。隨著多模成像技術的發(fā)展，如SPECT-CT、PET-CT以及更近的PET-MRI，更多潛在有用的影像數(shù)據(jù)將會增加，我們需要從各方面協(xié)同努力來克服目前的挑戰(zhàn)，促進肺癌診療的臨床決策支持。
總之，目前肺癌影像組學主要集中于對預后及治療反應評估，在可預見的未來，我們期望將收集到的影像學檢查數(shù)據(jù)轉換成定量的特征數(shù)據(jù)，與臨床結合來提高肺癌診斷的精確性和預測能力。目前還有很多技術上的問題亟待解決，一旦技術上的這些挑戰(zhàn)被克服，影像組學單獨或與其他組學數(shù)據(jù)結合，將會實現(xiàn)對癌癥患者的個體化管理。精準醫(yī)學要求量化腫瘤內(nèi)空間和時間的異質性，影像組學能實現(xiàn)精準醫(yī)學的目標，預測肺癌患者在適當?shù)臅r間進行合適的治療，結合影像數(shù)據(jù)和其他臨床信息，增加決策支持模型的能力，實現(xiàn)肺癌循證臨床目標。
利益沖突
利益沖突 本綜述未受到相關設備、材料、藥品企業(yè)的影響
參考文獻
