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炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用：（1）在疾病穩(wěn)定期推動(dòng)AS進(jìn)展；（2）引起AS斑塊不穩(wěn)定，誘發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）；（3）對(duì)心肌梗死過(guò)程中組織壞死作出反應(yīng)，進(jìn)一步損傷心肌并參與梗死后心室重構(gòu)等^［1］。

盡管炎癥在冠心病中的致病作用已明確，但將該理論在臨床上轉(zhuǎn)化為有效的抗炎治療策略卻充滿挑戰(zhàn)。首先，AS的炎癥反應(yīng)復(fù)雜，靶點(diǎn)眾多，包括炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的信號(hào)分子［如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，NOD樣受體家族核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NOD-like receptor family， pyrin domain containing 3，NLRP3）炎癥小體和p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogen activated protein kinase，MAPK）等］，促炎性細(xì)胞因子［如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1和IL-6等］和其他促炎介質(zhì)（如磷脂酶A2）等^{［2, 3, 4］}。在這些靶點(diǎn)中，NADPH氧化酶抑制劑尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段^［3］；p38 MAPK抑制劑和磷脂酶A2抑制劑的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)失敗^{［4, 5, 6, 7］}；TNF-α受體拮抗劑促進(jìn)血小板活化因而不適用于冠心病患者^［8］。因此，既往研究一直沒(méi)有尋找到安全有效的抗炎治療靶點(diǎn)。其次，炎癥的致病作用在冠心病人群中存在個(gè)體差異。Crea和Libby^［9］提出ACS可能由以下4種原因引起：斑塊破裂伴炎癥、斑塊破裂不伴炎癥、斑塊侵蝕和心肌損傷不伴血栓形成（如血管痙攣、氧供需失衡等）。尸檢研究表明，大約1/3的女性ACS事件和1/5的男性ACS事件可能是由于斑塊侵蝕導(dǎo)致，炎癥的作用并非十分重要^［10］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)急性心肌梗死時(shí)，只有約60%的患者存在炎癥反應(yīng)，其初始超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）升高（≥2 mg/L）^［11］。這些發(fā)現(xiàn)表明炎癥可能是大多數(shù)但不是所有ACS患者的誘發(fā)機(jī)制。此外，PROVE-IT TIMI-22和IMPROVE-IT研究納入病程在10 d以內(nèi)的ACS患者，在入組后30 d檢測(cè)這些患者h(yuǎn)sCRP水平，結(jié)果顯示存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)［（residual inflammation risk，RIR），hsCRP≥2 mg/L］的患者比例分別為43%和47%，從而提示ACS患者進(jìn)入穩(wěn)定階段后其炎癥反應(yīng)仍然存在個(gè)體差異^{［12, 13, 14］}。因此，炎癥網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和炎癥反應(yīng)的個(gè)體差異性促使研究者進(jìn)一步探索冠心病抗炎治療的道路。

AS是一種主要由先天性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的血管壁慢性炎癥反應(yīng)。多種與AS形成相關(guān)的因素包括膽固醇結(jié)晶、促AS血流和局部組織缺氧等均可以激活NLRP3炎癥小體，后者將IL-1β前體剪切為具有生物活性的IL-1β分泌至血液循環(huán)^［4］。IL-1β可以通過(guò)誘導(dǎo)IL-6等炎癥因子產(chǎn)生、促進(jìn)白細(xì)胞黏附和增強(qiáng)凝血反應(yīng)等機(jī)制加速AS進(jìn)程^［4］。在針對(duì)NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路的抗炎治療探索中，IL-6R拮抗劑導(dǎo)致患者低密度脂蛋白膽固醇升高，從而使得IL-6和IL-6R難以成為冠心病抗炎治療的理想靶點(diǎn)^{［15, 16］}。于是研究者將目光移向其上游炎癥因子IL-1β。

2017年，CANTOS研究入選10 061例既往患有心肌梗死且合并RIR的患者，在接受嚴(yán)格冠心病二級(jí)預(yù)防治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受IL-1β阻斷性抗體卡納單抗（canakinumab，每3個(gè)月皮下注射1次）或安慰劑，中位隨訪3.7年后，卡納單抗在不影響血糖、血脂的情況下，顯著降低炎癥標(biāo)志物hsCRP水平，并減少包含非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率^{［17, 18, 19, 20］}。CANTOS研究在冠心病抗炎治療的探索道路上具有里程碑意義。首先，它是第一個(gè)明確證實(shí)抗炎治療可顯著減少冠心病患者心血管事件的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究。其次，它證實(shí)了在復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，IL-1β是冠心病抗炎治療的有效靶點(diǎn)。再次，它提示冠心病抗炎治療的人群需要選擇具有RIR的患者。

2018年發(fā)表的CIRT研究納入4 786例既往有心肌梗死或冠狀動(dòng)脈多支病變且合并2型糖尿病或代謝綜合征的患者，隨機(jī)接受低劑量甲氨蝶呤或安慰劑治療^［21］。研究結(jié)果顯示給予低劑量甲氨蝶呤治療未能降低患者包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^［21］。對(duì)比CIRT和CANTOS研究，其主要不同之處在于，首先CIRT研究忽視了炎癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體差異性，未根據(jù)RIR的標(biāo)準(zhǔn)（hsCRP≥2 mg/L）來(lái)選擇患者，其基線hsCRP中位數(shù)為1.6 mg/L，而CANTOS研究為4.2 mg/L^{［17， 21］}。此外，甲氨蝶呤主要通過(guò)影響DNA的合成從而非特異性地抑制炎癥細(xì)胞的增殖，它在CIRT研究中并未表現(xiàn)出對(duì)NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路的抑制效應(yīng)^［22］。事實(shí)上，這一結(jié)果陰性的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有削弱炎癥在冠心病進(jìn)展中的重要性，反而更強(qiáng)調(diào)冠心病的抗炎治療需要在具有RIR的人群中針對(duì)NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路進(jìn)行干預(yù)。

2019年公布的COLCOT研究是一項(xiàng)關(guān)于秋水仙堿對(duì)近期發(fā)生過(guò)急性心肌梗死的患者再發(fā)心血管事件影響的大型多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)^［23］。4 745例30 d內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死的患者被隨機(jī)分配接受秋水仙堿（0.5 mg/d）或安慰劑治療，中位隨訪22.6個(gè)月^［23］。主要研究終點(diǎn)是心血管疾病死亡、復(fù)蘇成功的心臟驟停、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心絞痛需要冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建而緊急住院^［23］。研究顯示秋水仙堿治療降低23%的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率。COLCOT與CANTOS研究的成功有2個(gè)重要共同點(diǎn)：（1）秋水仙堿和卡納單抗均作用于NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路。卡納單抗特異性阻斷IL-1β與IL-1受體結(jié)合^［24］。秋水仙堿可與微管蛋白二聚體結(jié)合，阻止微管蛋白轉(zhuǎn)換，非特異性地抑制NLRP3組裝和IL-1β活化^{［25, 26, 27］}。（2）CANTOS和COLCOT研究納入的患者均存在RIR。CANTOS研究人群基線hsCRP為4.2 mg/L。COLCOT研究?jī)H在207例患者中檢測(cè)了基線hsCRP，結(jié)果顯示其基線hsCRP中位數(shù)為4.28 mg/L。在COLCOT研究的進(jìn)一步分析中，按照啟動(dòng)秋水仙堿治療距離急性心肌梗死的時(shí)間分為3個(gè)亞組（<3 d、4~7 d和>8 d組）；結(jié)果顯示<3 d組中秋水仙堿治療可以顯著降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.52，P=0.007），而4~7 d組和>8 d組與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR值分別為 0.96和0.82）^［28］。另一項(xiàng)對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者的初步研究也發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死12 h內(nèi)給予秋水仙堿短期抗炎治療5 d可以減少梗死面積和炎癥反應(yīng)^［29］。因此，盡早給予急性心肌梗死患者秋水仙堿以抑制心肌組織壞死產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，可能有助于預(yù)防進(jìn)一步心肌損傷和梗死后心室重構(gòu)。

2020年公布的LoDoCo2研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)秋水仙堿對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級(jí)預(yù)防治療的穩(wěn)定性冠心病（臨床穩(wěn)定≥6個(gè)月）患者再發(fā)心血管事件影響的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究^［30］。研究納入了5 522例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)接受0.5 mg/d的秋水仙堿或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為心血管疾病死亡、自發(fā)性心肌梗死、缺血性卒中和缺血導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，中位隨訪28.6個(gè)月。研究顯示秋水仙堿治療降低31%的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率^［30］。LoDoCo2研究結(jié)論和COLCOT相似，它將秋水仙堿的獲益人群從急性心肌梗死拓寬至穩(wěn)定性冠心病患者；秋水仙堿不僅可以抑制心肌梗死過(guò)程中組織壞死誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，也可以靶向治療穩(wěn)定性冠心病階段的RIR^{［30, 31］}。LoDoCo2研究雖未在基線時(shí)常規(guī)檢測(cè)hsCRP，但其一項(xiàng)子研究納入174例患者進(jìn)行血樣蛋白組學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示秋水仙堿治療后30 d NLRP3通路相關(guān)蛋白IL-18和IL-6水平明顯下降。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)與中性粒細(xì)胞脫顆粒有關(guān)的蛋白質(zhì)如成髓細(xì)胞素和髓過(guò)氧化物酶等在服用秋水仙堿后30 d下降更明顯^［32］。這說(shuō)明秋水仙堿不僅可作用于NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路，還可以通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒發(fā)揮抗炎作用。

CANTOS研究無(wú)疑是冠心病抗炎治療漫漫暗夜之后的曙光，COLCOT和LoDoCo2研究為“AS炎癥反應(yīng)復(fù)雜、靶點(diǎn)眾多”和“炎癥的致病作用在冠心病人群中存在個(gè)體差異”這兩大難題的解決提供了方向：靶向調(diào)節(jié)NLRP3-IL-1β-IL-6炎癥通路和篩選具有RIR的患者可能是冠心病抗炎治療成功的兩項(xiàng)關(guān)鍵因素。我們相信冠心病抗炎治療“路在何方”的迷惑終將退散，未來(lái)定會(huì)擁有“路在腳下”的堅(jiān)定信心。

參考文獻(xiàn)  略