最初問世的時(shí)候，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，也就是CAR-T療法，一度被視為無(wú)藥可用的末線患者的“救命稻草”。第一位接受CAR-T治療的女孩艾米麗（Emily Whitehead），就曾經(jīng)是一名白血病患兒。那時(shí)她的醫(yī)生認(rèn)為她的生命已經(jīng)走到了末尾，直到參與了CAR-T療法的臨床試驗(yàn)，艾米麗被徹底治愈，終于擺脫了疾病的折磨。
而如今，隨著越來(lái)越多的CAR-T療法獲批上市，我們開始逐漸改為在“合適的時(shí)間”使用CAR-T療法。醫(yī)生與患者會(huì)將CAR-T療法（及臨床試驗(yàn)）作為一種越來(lái)越常規(guī)化的治療選擇，在符合一定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)使用。而CAR-T療法也不負(fù)眾望地屢創(chuàng)佳績(jī)，刷新著生存期的記錄。
一劑細(xì)胞，為她帶來(lái)超過(guò)11個(gè)月的無(wú)癌生活！
一位60歲的多發(fā)性骨髓瘤患者，最初從2015年7月開始接受硼替佐米治療達(dá)到部分緩解（PR）。由于干細(xì)胞采集失敗，患者無(wú)法接受自體干細(xì)胞移植；后續(xù)患者改用DCD方案（脂質(zhì)體阿霉素+環(huán)磷酰胺+地塞米松）治療，緩解至2017年4月。
此后患者參加了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，接受了Rd方案（來(lái)那度胺+地塞米松）治療，維持非常好的部分緩解（VGPR）至2018年11月隨訪復(fù)發(fā)。隨后患者退出了臨床試驗(yàn)，改為接受ICD方案（伊沙佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松[+來(lái)那度胺]）化療，至2019年11月復(fù)查時(shí)復(fù)發(fā)。
后續(xù)患者接受了BBDD方案（苯達(dá)莫司汀+硼替佐米+達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松）治療，實(shí)現(xiàn)了部分緩解；后續(xù)達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松治療一個(gè)周期后疾病再次進(jìn)展。
此時(shí)，F(xiàn)CM檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者的腫瘤細(xì)胞存在足夠的BCMA表達(dá)，在接受了半個(gè)周期的DVRD方案（達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松）治療后，患者開始尋求CAR-T療法治療。
患者接受的CAR-T細(xì)胞屬于第二代細(xì)胞，靶向BCMA。經(jīng)過(guò)FC方案預(yù)處理后，患者接受了CAR-T細(xì)胞的輸注。
接受輸注后，患者出現(xiàn)了發(fā)熱的癥狀，最高到38.5℃，經(jīng)過(guò)退熱治療后恢復(fù)正常；輸注后第6天，患者開始發(fā)高熱和寒戰(zhàn)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，最高到41℃，無(wú)法通過(guò)對(duì)癥治療降溫，因此為了預(yù)防嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征，患者輸注了地塞米松；至第10天，患者體溫恢復(fù)正常。
接受CAR-T治療后2周，患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR）；至2020年11月復(fù)查時(shí)，患者λ FLC濃度略微升高，于是口服維奈托克控制；至2021年6月前，控制效果均良好。
什么是“完全緩解”、什么是“非常好的部分緩解”？
骨髓瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)體瘤有些不同。比方說(shuō)，在骨髓瘤當(dāng)中有一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)——單克隆免疫球蛋白，即M-蛋白。M-蛋白是一種多發(fā)性骨髓瘤的特征性表達(dá)產(chǎn)物，主要有惡性漿細(xì)胞（或骨髓瘤細(xì)胞）合成。因此，M-蛋白的含量可以反映人體內(nèi)存在的骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量。
對(duì)于骨髓瘤，“完全緩解”（CR）的標(biāo)準(zhǔn)是血清蛋白電泳檢測(cè)不到M-蛋白，“非常好的部分緩解”（very good partial response，VGPR）代表M-蛋白降低90%，“部分緩解”（PR）則是M-蛋白降低50%。
帶來(lái)希望的BCMA
多發(fā)性骨髓瘤一度被視為“不可治愈”的難治血液腫瘤，這是一種因骨髓中的漿細(xì)胞過(guò)度增殖而導(dǎo)致的惡性腫瘤。尤其是對(duì)于晚期的患者來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)與耐藥困擾著他們，帶來(lái)巨大的痛苦。
這類惡性腫瘤最特征性的表現(xiàn)就是強(qiáng)烈骨痛，且這種疼痛是持續(xù)性加重的，至晚期十分劇烈，痛苦難忍。多發(fā)性骨髓瘤最主要的患者群體為中老年人，治療的難度不小。
BCMA的全稱是B細(xì)胞成熟抗原，屬于腫瘤壞死因子受體家族，主要在終末分化的B細(xì)胞表面表達(dá)，這樣的特質(zhì)使它成為了部分血液系統(tǒng)腫瘤的治療中非常有潛力的新靶點(diǎn)。尤其在部分多發(fā)性骨髓瘤患者的癌細(xì)胞上，BCMA存在高表達(dá)。
這樣的特質(zhì)讓BCMA成為了一個(gè)CAR-T細(xì)胞療法可用的靶標(biāo)。這些新型細(xì)胞療法在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥上展現(xiàn)出了高緩解率與良好的持久性，讓再次“戰(zhàn)勝”這一難題成為了可能。
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西達(dá)基奧侖賽注射液：已經(jīng)上市，緩解率98%！
西達(dá)基奧侖賽注射液（LCAR-B38M，JNJ-4528，Cilta-cel，Carvykti）是一款由楊森公司（Janssen）和傳奇生物合作開發(fā)的CAR-BCMA-T療法，目前已經(jīng)在中國(guó)獲批上市，是第三款在中國(guó)上市的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，同時(shí)也已經(jīng)獲得了FDA的優(yōu)先審查。
在CARTIFAN-1試驗(yàn)中，西達(dá)基奧侖賽注射液治療中國(guó)的多發(fā)性骨髓瘤患者，整體緩解率為89.6%，完全緩解率為77.1%。
2022年ASCO大會(huì)上提交的Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，西達(dá)基奧侖賽注射液在美國(guó)患者中的整體緩解率為97.9%，其中完全緩解率為82.5%；此外94.8%的患者經(jīng)歷了非常好的部分緩解（VGPG）或更好。
前期數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪21.7個(gè)月時(shí)，患者的整體緩解率為98.0%，嚴(yán)格的完全緩解率為82.5%。
在中國(guó)中心的LEGEND-2試驗(yàn)中，西達(dá)基奧侖賽注射液治療的整體緩解率為87.8%，其中73.0%的患者為完全緩解；中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為23.3個(gè)月。
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Ide-cel：緩解率72%
Ide-cel（Idecabtagene vicleucel，Abecma）是一款BCMA導(dǎo)向的自體嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，目前已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)上市。這款療法獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，曾接受過(guò)4線或更多方案治療，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和CD38單抗。
根據(jù)多中心研究的結(jié)果，使用Ide-cel療法，患者整體緩解率72%，其中完全緩解率28%；在達(dá)到了臨床完全緩解的患者中，65%的患者緩解持續(xù)了超過(guò)12個(gè)月。
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Zevor-Cel：緩解率100%！
Zevor-Cel（zevorcabtagene autoleucel，CT053）是一款由我國(guó)科濟(jì)生物研發(fā)的，靶向BCMA的新型CAR-T細(xì)胞療法。早在2019年，這一療法就已經(jīng)獲得了FDA授予的再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法指定，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。
根據(jù)第7屆年度CAR-TCR峰會(huì)上公布的，Ⅱ期LUMMICAR-2試驗(yàn)公布的最新療效數(shù)據(jù)，Zevor-Cel療法在經(jīng)過(guò)了大量、多種治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者當(dāng)中展現(xiàn)出了令人驚嘆的超高緩解率！
截至2022年8月31日的數(shù)據(jù)顯示，在11例至少接受了8周隨訪的受試患者當(dāng)中，Zevor-Cel取得了高達(dá)100%的緩解率，且截至數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)所有患者都處于臨床緩解的狀態(tài)！
根據(jù)研究者的報(bào)告，LUMMICAR-2試驗(yàn)共納入超過(guò)18例患者，其中17例患者已經(jīng)接受了Zevor-Cel的輸注，這些患者既往接受過(guò)的治療在4~17種之間，中位數(shù)為6種。
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ARI0002H：緩解率93%
ARI0002H是一款以BCMA為靶點(diǎn)的第二代CAR-T療法，在本年度的EHA大會(huì)（歐洲血液協(xié)會(huì)年會(huì)）上公布了其Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04309981）的初步研究結(jié)果。在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，這種療法取得了非常出色的效果。
根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)，中位隨訪17.5個(gè)月，在30例接受治療的患者當(dāng)中，所有患者都有或多或少的反應(yīng)。其中，63%的患者達(dá)到了完全緩解，93%的患者緩解比例達(dá)到而來(lái)非常好的部分緩解（VGPR）或以上。
此外，有96%的患者在治療第28天時(shí)最小殘留病灶（MRD）陰性，92%的患者在治療第100天時(shí)MRD陰性，74%的患者在治療6個(gè)月時(shí)MRD陰性，69%的患者在治療12個(gè)月時(shí)MRD陰性。
ARI0002H是一款第二代CAR-T細(xì)胞療法，除了靶向BCMA的人源化單鏈可變片段以外，它還有一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域。
CAR-T細(xì)胞療法從第一代到第二代的提升，正是在于這個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)。舉例來(lái)說(shuō)，已經(jīng)獲批的Yescarta的共刺激結(jié)構(gòu)是CD28，而Kymriah的共刺激結(jié)構(gòu)就是4-1BB。
4-1BB的全稱是腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9）重組蛋白，又稱CD137，最初由醫(yī)學(xué)家們于上世紀(jì)80年代，從活化的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。用于癌癥患者，4-1BB的激活能夠增強(qiáng)人體T細(xì)胞的活性、并將惰性的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，使那部分能夠?qū)拱┘?xì)胞的T細(xì)胞加速擴(kuò)增，以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并使實(shí)體病灶消退。
與另一種常用的CD28相比，4-1BB的作用效果更慢、更溫和，但是能夠在一定程度上延長(zhǎng)T細(xì)胞的壽命，并維持其抗癌作用。
許多新型CAR-T細(xì)胞療法也同樣采用了4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，部分新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也將這個(gè)靶點(diǎn)納入了靶標(biāo)考慮、聯(lián)合其它免疫檢查點(diǎn)制成免疫“雙抗”。如果大家對(duì)于這類新型療法有興趣，或希望申請(qǐng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、接受新型療法治療，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。
小匯有話說(shuō)
目前，不論是美國(guó)的FDA還是中國(guó)的NMPA，都已經(jīng)批準(zhǔn)了不止一款CAR-T細(xì)胞療法上市。這些療法有兩個(gè)共同點(diǎn)——療效不同凡響，價(jià)格也不同凡響。
目前已經(jīng)在中國(guó)上市的CAR-T產(chǎn)品都價(jià)格不菲，一款一針120萬(wàn)、一款一針129萬(wàn)、一款一針46.5萬(wàn)美元（約合人民幣294萬(wàn)），對(duì)于絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)比較難承受的價(jià)位。
不過(guò)天無(wú)絕人之路，目前為止我國(guó)仍是CAR-T細(xì)胞療法研究及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目最多的國(guó)家之一。大量的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目都在中國(guó)進(jìn)行、招募中國(guó)患者，成為了現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)患者接觸到CAR-T療法最好的渠道之一。符合適應(yīng)癥需求、又有意向接受新療法的患者，臨床試驗(yàn)絕對(duì)是一個(gè)能夠提前接觸到新療法并且避免巨額開銷的好渠道。
以BCMA為靶標(biāo)、治療骨髓瘤的CAR-T療法，以及以其它靶點(diǎn)為靶標(biāo)、治療其它類型癌癥的CAR-T療法都有臨床試驗(yàn)在進(jìn)行。希望嘗試CAR-T療法以及其它免疫細(xì)胞療法的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來(lái)源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
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