1 山西醫(yī)科大學
2 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院
2016年一項世界流行病學調(diào)查顯示，目前全球非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者占總?cè)藬?shù)的1/4，約為17億人。
NAFLD可從單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化和肝硬化，最終發(fā)展為肝癌、肝衰竭。與此同時，NAFLD還會引起一系列并發(fā)癥，如：腦血管意外、冠心病、慢性腎病等。NAFLD根據(jù)病因可分為與遺傳相關(guān)的NAFLD和代謝性NAFLD，其中代謝性NAFLD是NASH最常見的原因，當然這兩種類型也可能在同一個體中出現(xiàn)。
NAFLD治療的目標：
（1）盡可能降低胰島素抵抗、糖耐量異常、肥胖、血脂紊亂、高血壓等高危因素的發(fā)病風險；
（2）盡可能減少脂肪在肝臟的堆積，避免“二次打擊”對肝臟的損害；
（3）對于已經(jīng)進展為NASH、肝纖維化的患者，應(yīng)減少肝硬化、肝細胞癌（HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生。
此外精神因素、遺傳易感、腸道菌群均可影響NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。本文將其治療的研究進展綜述如下。
合理的飲食結(jié)構(gòu)可改善胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂，從而減少NAFLD的發(fā)生和發(fā)展危險。
歐洲臨床實踐指南推薦的飲食模式是地中海飲食模式，該模式是以增加攝食中蔬菜、水果、谷類、海產(chǎn)品的比例為特點。長期地中海飲食模式在體質(zhì)量的控制和改善脂質(zhì)代謝方面均取得顯著成效。此外，一項薈萃分析表明，飲食中攝入ω-3多不飽和脂肪酸水平越高，對肝酶和血脂水平的降低越有利。但這種干預(yù)也有一定的局限性，即患者依從性不高。
鍛煉運動在NAFLD的治療中屬于相對安全、經(jīng)濟實惠的方法，而且效果十分顯著。它主要是通過改善胰島素抵抗來防治NAFLD。當體質(zhì)量減輕≥10%時，NAFLD活動度積分(NAFLD activity score,NAS)減少，NASH消退和纖維化消退的發(fā)生率最高。
研究顯示如每天堅持中等量有氧運動（150 min/周），或每天高強度有氧運動（60 min/周），同時配合8~10組阻抗訓練（2次/周），可明顯降低肝臟脂肪、炎癥及氧化應(yīng)激水平；對于不能耐受高強度運動的患者，中等強度的運動也足以達到改善脂肪堆積的效果。此外，減少靜坐也可降低全因死亡率。
隨著社會競爭日趨激烈和生物-心理-社會醫(yī)學模式的快速發(fā)展，精神因素逐漸受到重視。根據(jù)有關(guān)報道，巨大心理壓力下產(chǎn)生的負面情緒會使交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活和失衡，導致糖脂代謝紊亂及肝臟慢性炎癥反應(yīng)，進而導致NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。
一項動物研究表明，持續(xù)給予12周應(yīng)激的小鼠相比于對照組的小鼠，肝臟指數(shù)、肝臟總膽固醇、甘油三酯、ALT、AST等指標明顯升高，肝臟組織學也呈現(xiàn)出肝脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥以及肝細胞氣球樣變。因此合理的情緒宣泄在防治NAFLD方面也發(fā)揮著重要作用。
雙酚A被稱為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，它是生產(chǎn)密封膠的原材料。人群主要是通過接觸使用這種密封膠密封的物品或食品，而廣泛暴露于雙酚A下。有流行病學調(diào)查證實,中老年人尿中的雙酚A含量與胰島素抵抗和肥胖呈正相關(guān)。因此，避免與污染物的接觸，也可降低NAFLD發(fā)病風險。
生活方式的干預(yù)是NAFLD一線治療方法，但在改變生活方式3~6個月后，各項代謝指標改善程度未達預(yù)期則考慮使用藥物治療。NASH進展期、纖維化進展風險增加的早期、炎癥活動程度較高的活動期NASH也是使用藥物治療的指征。
胰島素增敏劑
噻唑烷二酮類是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ、上調(diào)脂聯(lián)素的表達、促進肝臟脂肪酸氧化、減少脂肪從頭合成，改善胰島素敏感性和減少肝臟脂肪堆積。其代表藥物在國內(nèi)上市的目前有吡格列酮、羅格列酮。噻唑烷二酮類藥物已經(jīng)證實在降低ALT、AST以及改善肝臟脂肪變性和小葉性炎癥方面有顯著效果。但羅格列酮對肝纖維化無明顯改善，而吡格列酮可能逆轉(zhuǎn)NASH纖維化，另一項研究也表明，吡格列酮可改善纖維化評分。此外，噻唑烷二酮類還可降低心腦血管事件風險。但在使用該類藥物時應(yīng)注意煩躁、下肢水腫、疲勞等不良反應(yīng)，長期應(yīng)用還可能增加骨質(zhì)疏松及骨折風險，甚至誘發(fā)心力衰竭和膀胱癌等。
二甲雙胍主要是通過減少糖異生、肝臟葡萄糖輸出、間接增加骨骼肌葡萄糖吸收和改善胰島素敏感性降低血糖。一項薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，但在改善肝臟組織學方面效果不顯著。因此，二甲雙胍可用于NAFLD伴有2型糖尿病患者，但尚不推薦用于治療單純NAFLD。
腸促胰島素
生理性胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)1是腸-胰島素軸中重要的腸促胰島素，其發(fā)揮降糖作用的主要機制是促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制腸蠕動、調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動降低食欲等。臨床試驗已經(jīng)證實胰高血糖素樣肽-1長效類似物可模擬GLP-1功能發(fā)揮降糖作用。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，其代表藥物利拉魯肽可明顯改善肝氣球樣變，同時減緩纖維化的進展，但使用過程中應(yīng)注意胃腸道反應(yīng)。
二肽基肽酶4可迅速水解GLP-1，因此二肽基肽酶4抑制劑可以抑制GLP-1過快被水解，延長其發(fā)揮作用時間。
奧貝膽酸
奧貝膽酸是強效的膽汁酸核受體法尼酯衍生物X受體（FXR）激動劑，它通過激活FXR，減少肝臟脂肪堆積、改善脂肪變性和胰島素敏感性，被譽為治療NAFLD最有前景的藥物。
一項隨機對照試驗顯示，伴有2型糖尿病的NAFLD患者在給予6周奧貝膽酸后，與對照組相比，胰島素敏感性明顯改善，而且肝臟炎癥和纖維化標志物均減少。但同時得注意瘙癢、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等副作用。目前，該類藥物正處于臨床試驗中。
CC趨化因子受體2/5型雙重拮抗劑——cenicriviroc
肝臟受損后會大量釋放CC趨化因子，其受體與位于炎癥細胞上的配體結(jié)合后會促進炎性細胞浸潤和纖維化形成。cenicriviroc通過阻斷配體和受體的結(jié)合來減少炎性細胞浸潤和纖維化形成。已有研究證實cenicriviroc的應(yīng)用可明顯改善中度肝損害患者的纖維化程度。目前正處于Ⅱ期臨床試驗中。
大麻素受體1阻滯劑
肝臟中的大麻素受體1可促進脂肪堆積導致脂肪肝。此外，肝細胞中大麻素與大麻素受體1結(jié)合還可導致胰島素抵抗。因此，大麻素受體1阻滯劑可靶向阻止大麻素配受體結(jié)合，從而改善肝臟脂肪堆積和胰島素抵抗。由于大麻素受體1主要存在腦組織中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響大于外周，因此服藥后抑郁、焦慮等負面情緒是最主要的副作用。目前，該類藥物雖具有潛在的治療NAFLD的價值，但暫未形成可用于臨床的藥品。
針對NAFLD氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷的第二次打擊機制，維生素E作為抗氧化劑可阻斷肝細胞固有凋亡途徑和防止氧化應(yīng)激，從而避免肝損傷。
一項PIVENS試驗表明，維生素E在降低ALT和AST、改善脂肪變性和肝臟炎癥方面效果顯著，但對肝纖維化改善效果不明顯。
此外，維生素E與胰島素增敏劑的聯(lián)合會使效果更加顯著。但若長期或大劑量服用時則可能會增加全因死亡率、腦血管意外等風險。
他汀類
它是通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A降低低密度脂蛋白膽固醇和心血管事件發(fā)生風險。一項研究證實，他汀類藥物的使用可改善肝臟組織學變化，包括肝纖維化。但肝衰竭和肝硬化失代償期患者禁用,使用過程中可引起血清ALT增高，但這種異?？稍诓粶p量或停藥時消失。
硬脂酰輔酶Ａ去飽和酶抑制劑
硬脂酰輔酶A去飽和酶是單一不飽和脂肪酸合成的關(guān)鍵酶。硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑可減少脂肪酸的合成、增加脂質(zhì)的β氧化，從而減少肝臟脂肪堆積。一組試驗結(jié)果表明，硬脂酰輔酶A去飽和酶可減少肝臟脂肪含量，而且與劑量呈正相關(guān)。但目前該藥安全性和有效性尚須進一步驗證。
減輕體質(zhì)量是降低NAFLD發(fā)病率非常有效的干預(yù)。對于肥胖患者減肥措施首選生活方式干預(yù)，若6個月內(nèi)體質(zhì)量下降不理想，則建議應(yīng)用1種或多種藥物進行干預(yù)。減肥藥中，奧利司他最具代表性，它主要通過切斷外源性脂肪吸收，促進體質(zhì)量減輕。對于BMI≥30 kg/m^2和BMI≥27 kg/m^2同時伴有其他高危因素的患者可以考慮應(yīng)用奧利司他等藥物減肥，但需注意其不良反應(yīng)。
幽門螺桿菌感染導致NAFLD的作用機制尚未清楚，但近年來許多研究結(jié)果支持幽門螺桿菌感染可致NAFLD。一項根除幽門螺桿菌治療效果評估試驗表明，根除幽門螺桿菌后，伴有NAFLD患者的肝功能、血脂指標明顯改善，臨床癥狀也有所好轉(zhuǎn)。
無論NAFLD患者有無肝纖維化，減重手術(shù)均可減輕體質(zhì)量、保護肝臟，但從成本-效益出發(fā)，纖維化等級達到F3時，手術(shù)才最有意義。手術(shù)類型多種多樣，亞洲國家多采用袖狀胃切除術(shù)的方法。研究證實，減重手術(shù)除了可以快速有效的達到并維持理想體質(zhì)量外，還可改善肝功能及組織學變化、胰島素抵抗、糾正糖脂代謝紊亂，術(shù)后生活質(zhì)量也明顯提升。但在改善NAFLD相關(guān)并發(fā)癥方面尚無可靠證據(jù)支持。
對于晚期NAFLD患者，肝移植不僅可以徹底解決肝臟原發(fā)病灶，還可以最大程度緩解并發(fā)癥。為了確保達到預(yù)期效果和最大程度降低并發(fā)癥發(fā)生的概率，術(shù)后必須輔以合理的生活方式。然而肝移植手術(shù)目前仍存在諸多挑戰(zhàn)，最突出的問題是復(fù)發(fā)率高，可達50%以上，同時還伴有較高心血管等并發(fā)癥發(fā)病風險；其次是供體短缺問題。
人體的腸道尤其是結(jié)腸，是人體最大的貯菌庫及內(nèi)毒素池。腸道微生態(tài)失衡可減弱腸道的屏障作用，使腸菌及其毒素移位至肝臟，加重NAFLD病情。除菌群數(shù)量可影響腸道微生態(tài)外，菌群分泌、修飾和降解的代謝產(chǎn)物也可通過參與宿主的糖脂代謝來影響腸道微生態(tài)，進而影響NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。針對此發(fā)病機制，目前有3種治療思路：（1）口服益生菌和益生元；（2）糞菌移植；（3）補充腸菌代謝產(chǎn)物。
口服益生菌可改善腸道菌群失調(diào)、增強腸道的屏障作用、避免引起腸壁運動障礙、腸道炎癥乃至導致肝臟炎癥與纖維化。相關(guān)研究表明，加用益生菌組在緩解臨床癥狀以及改善肝功能和脂質(zhì)代謝方面均比單純用保肝藥物組效果更顯著。
益生元是一些不能被人體吸收利用但可以被腸道菌群分解代謝的物質(zhì)，而這些物質(zhì)又有益于腸道菌群的協(xié)調(diào)。對于NAFLD患者，補充益生元后可明顯改善胰島素抵抗、肝臟組織學變化。
糞菌移植是指將健康人的糞便中的功能菌群移植到患者腸道中，幫助患者腸道建立正常菌群平衡，改善患者腸道微生態(tài)。一項動物實驗表明，對一組NASH小鼠模型進行糞便移植后，小鼠腸道中正常菌群數(shù)量增加、肝臟組織學顯著改善。但糞菌移植后，應(yīng)注意發(fā)熱、嘔吐、胃腸道痙攣和心動過速等不良反應(yīng)。
補充腸菌代謝產(chǎn)物可以提高外源菌群在宿主內(nèi)的存活率，降低宿主對菌群的排斥，因此可明顯增強口服益生菌和糞便移植這兩種方法的治療效果。
RNA干擾已成為基因沉默的創(chuàng)新技術(shù),是指利用一段高度特異的沉默基因引發(fā)降解一段特異性mRNA。它的優(yōu)勢在于它提供了幾乎所有基因靶向的可能性并允許選擇性沉默一個或幾個基因，因此被廣泛認為是分子生物學的一個重要突破。目前肝臟已被廣泛選擇作為RNA干擾療法開發(fā)的模型系統(tǒng)，有望成為肝臟疾病終末期肝移植的替代方案。
