酒精性肝?。ˋLD）是肝臟相關(guān)死亡的主要原因。目前尚無美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的ALD治療方法，仍需確定治療靶點(diǎn)。
來自美國路易斯維爾大學(xué)酒精研究中心的Walter等的前期研究表明，乙醇暴露可以引起cAMP降解的磷酸二酯酶4（PDE4）表達(dá)上調(diào)，從而影響單核/巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中cAMP信號的正常表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失調(diào)和脂質(zhì)代謝改變。目前尚不清楚人類長期飲酒是否會(huì)改變肝臟PDE4的表達(dá)和cAMP信號，以及cAMP信號傳導(dǎo)不足是否會(huì)在酒精性肝損傷中起致病作用。
本研究首次表明，嚴(yán)重ALD患者的肝組織中PDE4亞家族酶的表達(dá)明顯上調(diào)，cAMP水平明顯降低。此外，本研究證實(shí)了臨床可用的PDE4抑制劑羅氟司特對酒精性肝炎患者體內(nèi)全血內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的抗炎作用。在ALD的體內(nèi)和體外模型中，證實(shí)了乙醇介導(dǎo)的肝PDE4的變化和cAMP水平在肝損傷中存在因果關(guān)系。本研究首次采用一種新型藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)專門將PDE4抑制劑羅利普蘭遞送至肝臟，以避免與該藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。本研究結(jié)果表明，PDE4的抑制作用通過多種機(jī)制，包括體內(nèi)和體外氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的降低，顯著減輕了乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性和損傷。
PDE4水平升高在ALD的發(fā)生發(fā)展中起著重要的致病作用。因此，旨在抑制PDE4的定向干預(yù)可能是治療ALD的有效方法。
文摘報(bào)道：
吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科
張曉雪 金清龍
