肝臟是人體能夠再生的少數(shù)器官之一。當(dāng)因肝臟創(chuàng)傷或者慢性疾病而導(dǎo)致肝臟損傷時(shí)，肝細(xì)胞通過(guò)分裂實(shí)現(xiàn)肝組織的再生和修復(fù)。肝移植已成為治療終末期肝病的最有效方法。中國(guó)是肝病高發(fā)國(guó)家，各類(lèi)肝病患者約1億余例，終末期肝病患者800余萬(wàn)例。脂肪肝供肝肝移植嚴(yán)重影響肝移植手術(shù)成功率和患者的預(yù)后，但其分子機(jī)理尚不明確。因此，探究在肝臟受損或者部分切除時(shí)，脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)肝臟組織再生的影響具有重要意義，可能提高脂肪肝等邊緣供體的應(yīng)用價(jià)值，為解決供肝嚴(yán)重缺乏、緩解肝移植候選者數(shù)量增加提供新思路。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員課題組的前期研究結(jié)果表明，CREBZF在感應(yīng)胰島素信號(hào)、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成代謝方面發(fā)揮重要作用；CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展和人類(lèi)血脂異常的發(fā)病機(jī)制有關(guān)（Zhang F, Li Y, et al，Hepatology，2018），為了探究肝脂代謝關(guān)鍵因子CREBZF是否在肝再生過(guò)程中發(fā)揮潛在的調(diào)控作用, 因此我們構(gòu)建了肝特異敲除（CREBZF LKO）和腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的肝臟過(guò)表達(dá)CREBZF轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)無(wú)論是在部分肝切除還是在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，CREBZF都在肝再生的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)CREBZF可以通過(guò)結(jié)合細(xì)胞增殖和肝臟再生關(guān)鍵因子STAT3蛋白的連接區(qū)域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，進(jìn)而抑制其下游增殖相關(guān)基因的表達(dá)，加重炎癥細(xì)胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證CREBZF通過(guò)STAT3調(diào)控肝再生，我們采用STAT3特異性抑制劑Cucurbitacin I進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)用STAT3抑制劑處理小鼠肝原代細(xì)胞可以降低由CREBZF缺失引起的增殖關(guān)鍵調(diào)控基因CyclinD1的表達(dá)增加。同時(shí)在部分肝切除條件下，抑制劑處理小鼠也能夠顯著降低CREBZF LKO小鼠增強(qiáng)的肝再生能力，進(jìn)一步證明了CREBZF通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟STAT3活性來(lái)調(diào)控肝再生進(jìn)程的新機(jī)制。然而，在研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)，CREBZF對(duì)肝臟再生的影響與脂代謝調(diào)控?zé)o關(guān)。
該研究揭示了脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子CREBZF作為一個(gè)輔轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子來(lái)負(fù)調(diào)控STAT3的活性，進(jìn)而抑制肝組織再生的分子機(jī)制。CREBZF-STAT3途徑可能是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)以防止肝臟過(guò)度再生并維持標(biāo)準(zhǔn)的肝臟質(zhì)量。如果靶向調(diào)節(jié)CREBZF的活性可能為肝移植之后激活肝臟再生以及急性肝衰竭、非酒精性肝炎、肝癌等終末期肝病的治療提供新的治療思路。
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